可能需要研究工作等）
中 限定条件的变化 度 通过相应的研究工作证明变更对产品 变 品质不产生影响 更 （一般通过药学研究工作）
微 限定条件的微小变化
小 凭借经验、药学方面研究工作可以证
变 明对产品品质基本不产生影响
更
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技 术 分 类
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Ⅱ √ 限定条件的变化
类 √ 一般通过相应的药学研究工作证明
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7
●辅料的性质
√ 关注新辅料是否可能显著影响产品在胃 肠道排空或吸收，尤其是一些可能影响 药物体内吸收的辅料，如表面活性剂。
√ 关注辅料性质（HPMCK4M--HPMCE4M）
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8
●药物的生物学性质
对评价制剂变更对体内吸收速度与程度影响有帮助
① 药物最小有效水平与最小中毒水平之间的幅度如何， 即治疗指数情况
对于治疗指数窄的药物，处方变更可能会对药品安全 性和有效性造成显着影响，需要进行全面、严格的研 究工作来支持这种变更的合理性。
② 药品中活性物质是否为了不被全身或局部吸收 。
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③药物药代动力学特点，如是否为线性动力学， 吸收情况
药物若为线性动力学且完全吸收
药物为非线性动力学模式 ---处方及工艺变更对产品带来的微小变化则可 能造成体内血药水平显着波动 --需要进行全面的研究
变 更
变更对产品品质不产生影响 √ 不需要进行体内研究
哪些具体变更情况属于II类变更？ 需满足哪些限定条件（前提条件）？ 研究工作内容及研究工作的重点？
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II类变更：变更辅料用量①
§具体变更情况
1 普通固体制剂 √崩解剂：淀粉±6﹪（W∕W） √包衣液：组成不变，±2﹪（W∕W） √润滑剂：硬脂酸镁、硬脂酸钙±0.5﹪（W∕W），其它
变更后
500g 45g 200g 235g 10g 5g 55ml 30g
体外显示，变更前药物释放比变更后慢， 但均符合质量标准释放度检查要求。
但人体试验结果显示可编，辑版前BA仅有60-70﹪。 12
较 显著变化 大 通过系列的研究工作证明变更对产品品质 变 没有产生负面影响 更 （单凭药学研究工作可能无法完全证明，
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制剂处方变更
√变更辅料用量 √变更辅料种类 √变更辅料来源、型号或级别
对产品质量、安全性、有效的影响
II类变更 证明变更对产品品质不产生影响 III类变更 证明对产品品质不产生负面影响
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药物 乙基纤维素 羟丙基甲纤维素
填充剂 黏合剂 硬脂酸镁 乙醇 包衣液（欧巴代）
变更前
500g 60g 270g 180g 10g 3g 适量 30g
±2﹪（W∕W） √助流剂：滑石粉±2﹪（W∕W），其它±2﹪（W∕W） √片剂填充剂：±10﹪（W∕W）；对于治疗指数窄的药
物，或低溶解性及体通透性药物，调整幅度5﹪（W∕W）
√制粒溶液体积发生变更，但固体物质总量没有改变
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II类变更：变更辅料用量②
（续上页）只调整了溶剂用量：或制粒溶液组成不变，
提升产品质量 药品放大生产中发现问题
相关注册法规的出台
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3
●制剂处方变更情况 变更辅料来源、型号、级别、规格 变更辅料种类 变更辅料用量 关联变更
●制剂生产工艺变更情况 变更生产设备 变更生产工艺条件 变更药品生产过程质量控制方法及限度关联变更
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4
※现 状 不同国家或地区对补充申请注册管理
制剂处方工艺的变更研究思路
主讲人：何伍 讲习组成员：张震、陈震
药品审评中心 2006年11月
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1
目录
1 前言 2 制剂处方及工艺变更研究的总体思路 3 制剂处方变更 4 制剂生产工艺变更 5 常见问题分析 5 总结
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2
前言
补充申请＊是完善药品注册工作的重要内容 ＊申报量不断增加。其中，处方变 更及制备工艺变更的比例较高
104.5m √ 6.5﹪ 17
g
√ 6﹪
2 口服缓释/控释制剂、肠溶制剂
√非释药控制性辅料：以原处方单剂量理论重量计
算，±制性辅料总量计
算，±10﹪（W∕W）。对于治疗指数窄的药物，
±5﹪（W∕W）。
√删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着色剂
中的一种或多种组分。
用量变更±10﹪（W∕W）
√删除或降低着色剂用量
需要注意的问题：
√辅料用量变更均按原处方单剂量理论重量计算，
药物含量按标示量的100﹪计算。如片剂－原理论片
重，颗粒剂－原每袋理论重量幅度总和以每种辅料变
更量的绝对值累加计算，无论辅料用量是增加还是减
少。
√辅料变更种类多于一种时，辅料用量变更幅度总和
以每种辅料变更量的绝对值累加计算，无论辅料用量
和技术要求存在差异 国内缺乏明确的技术指导
※重点介绍 处方及工艺变更研究的基本思路
处方及工艺变更需要进行的研究工作 研究中一些需要关注的问题
※希 望 尽可能提供有益的参考和帮助
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制剂处方及工艺变更研究的总体思路
●变更对药品的影响程度
涉及的辅料是否为影响制剂药物溶出/释放行为的关键 性辅料
填充剂等非释药控制性辅料变更 释药控制关键性辅料如缓释材料种类或用量等 变更 药物释放行为
例：片芯 药物A 10mg 10mg
微晶纤维素 60mg 65mg（5mg，5﹪）
辅料
25mg 25mg
包衣 乙基纤维素 5mg 6mg（1mg，20﹪）
是增加还是减少。
辅料变更幅度总和一般在10﹪以内。
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举例
药物A 乳糖 淀粉 硬脂酸镁 理论片重 变更幅度
原处方 变更1 变更2 变更3
20mg 39 40m 1mg mg g
45m g
38 45m mg g
38 45m可编0辑.5版mg m g ≤0.5﹪
100mg ∕
105mg 5﹪
104mg √ 6﹪ √ 4﹪
体内生物利用度等
生产工艺是否涉及关键环节或重要参数 乳剂的乳化过程 原料药加入顺序 乳剂 √ 真溶液 ×
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● 制剂的特性
对于不同特性制剂，处方、工艺变更对质量、 疗效和安全性造成的影响可能不同。
缓释、控释制剂药物需要按照临床治疗需要 在较长的时间内缓慢释放，生产和质控难度大， 一般认为缓释、控释制剂处方工艺变更对产品 的影响可能较普通制剂要大，尤其是可能对体 内生物利用度造成的影响，通过体外研究工作 很难进行分析和预测，也很难通过体外研究工 作说明问题。