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ｏｆＨｅｎｌｅ［Ｊ］．Ｊ
Ｉｎｖｅｓｔ，２００３，１１１（５）：６０７－６１６．
６尿石症的动物模型
动物模型一直是研究复杂疾病的一种方法。尿路结石 成分各不相同，而且致病机制较复杂，使得动物模型在肾结 石的研究中极其重要。兔子、大鼠和猪都被用于结石的研 究。但大多数文献都优先使用大鼠模型，可能是因为实验诱 导大鼠肾结石的模型与人类肾结石的模型相似。老鼠有一 个几乎与人类相同的草酸代谢途径，可以诱导形成高草酸尿 的草酸钙肾结石模型，并可以在肾乳头表面形成与人类相似 的有机水晶体结构的肾结石。所有这些特点使大鼠成为一 个理想的肾结石动物模型Ⅲ’１ ８｜。但是大鼠模型的劣势在于 饲养和繁殖较困难。目前许多大鼠模型的建立主要靠喂养 乙二醇来诱发结石的形成，但这不能代表正常结石形成的病 理生理机制。近来，也有学者应用黑腹果蝇建立。肾结石模 型。这种模型的可行性在于黑腹果蝇肾小管与人类肾小管 具有一样的矿物质转运功能，如对钙、尿酸、磷的排泄¨…。 黑腹果蝇模型被Ｃｈｅｎ等¨副首次报道，研究组通过电镜和ｘ 线光谱分析对黑腹果蝇的马氏小管进行实验，发现在肾小管 中有大量草酸钙晶体存在。此外，应用抗结石药物如柠檬酸 钾后，也能够发现一些晶体结晶的变化。目前，许多研究机
［５］
Ｅｖａｎ ＡＰ，Ｂｌｅｄｓｏｅ
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蛋白，维生素Ｄ受体等。钙敏感受体能够阻止钙的吸收，这 个基因的突变与原发性钙石形成以及原发性甲状旁腺功能
亢进有关。骨桥蛋白基因解码尿结晶阻滞剂，其多态性参与 钙盐结石的形成。很多学者一直认为惰性基因的多态性可
作者单位：１５００８６哈尔滨，哈尔滨医科大学附属第二医院泌 尿二科 通信作者：张春影，Ｅｍａｉｌ：ｃｙｚｈａｎｇｈｌｊ＠ｓｏｕｈｕ．ＣＯＢ
泌尿系统结石历史悠久，古埃及时代就曾有文献记载结 石的形成。《黄帝内经》也曾记录过泌尿系结石，称之为石 淋或砂淋。目前，尿石症的患病率、复发率仍居高不下，但是 尿石症的发病原因尚不明确。通过研究。肾结石的发病机制 可以有效预防、治疗肾结石。本文主要探讨肾结石形成的 机制。
１
３血流与肾结石
目前Ｒａｎｄａｌｌ学说仍有争议，通过对草酸钙结石患者的 肾脏进行研究发现，肾乳头的基底处损害已经深入到了肾小 管间隙。有学者利用显微镜研究发现，Ｒａｎｄａｌｌ斑仅局限于 肾乳头，并不聚集在。肾小管内Ｈ ｏ。另一项研究发现，。肾小球 基底膜的表面附着有小的矿物质结晶，说明结石有可能起源 于此‘５ Ｊ。从尸检报告研究发现，这种斑块可能延伸到集合小 管内。６ｊ。这些研究表明，Ｒａｎｄａｌｌ斑处的血管受到损伤，导致 钙盐沉着，进一步发展导致血管壁的硬化，这种变化往往深 入肾乳头处的组织间隙。Ｒａｎｄａｌｌ斑血管学说有三个理论依 据支持：第一，。肾乳头处的血管血流湍急，这可能导致血管损 伤或炎症，进而形成动脉硬化。有些患者可同时发现伴有髂 血管的动脉硬化斑块川。血流经过。肾乳头时流速发生紊乱， 对血管会产生损伤，导致斑块的形成。第二，肾乳头处于高 渗透压的肾盂内，容易受到损伤呻ｏ。在高渗透压的环境中， 细胞损伤因子和蛋白质聚集，促进了肾乳头斑块的形成，进 一步导致血管损伤。由于肾血管的损伤，导致肾皮质供氧量 的降低’９１，部分患者可能出现肾乳头坏死或感染病灶。第 三，动脉硬化可能导致动脉周围炎，促使Ｒａｎｄａｌｌ斑块形成。 胆固醇和动脉粥样硬化有密切的关系，因此有不少学者对含 有胆固醇的草酸钙结石进行了研究，结果发现草酸盐结石中 含有较高的游离胆固醇‘１…。在研究血管病变和肾结石的关 系时还发现一个有趣的现象，即肾脏灌注量与睡眠时体位有 一定关系，同时也发现结石多发于睡眠侧。其原因可能是睡 眠侧肾血流增加，肾乳头处血流稳流，长期积累导致斑块形 成，继而产生结石’１“。这种肾血流增加可能导致肾滤过物 质增多，形成结石的盐类可能增多，导致结石的发生。
ａ
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４肾结石的基因联系
目前基因研究仍在进展中，各路学者众说纷纭，都提出 了不同的基因学说。肾结石的基因联系建立在某些特定的 遗传病上，如原发性高草酸尿症和ＡＧＸＴ基因，高胱氨酸尿 症和ＳＬＣ３Ａ１、ＳＬＣ７Ａ９基因，黄嘌呤尿和ＸＤＨ基因。一些学 者已经揭示了很多基因编码产物，如钙通道敏感受体，骨桥
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００８－１３７２．２０１５．１１．０５５
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・综述・
肾结石形成的研究进展
邓昊（综述）
曹伟
周力
张春影（审校）
［关键词］
肾结石；综述 这与先前的学者进行的实验结果一致。此理论表面结石起 始于肾乳头斑块，然后逐渐发展，最终脱落下来。这个发现 同样可以证明草酸钙结石的形成与Ｒａｎｄａｌｌ斑学说有关。
５抑制物学说
正常人尿液晶体成分经常处于过饱和状态，而正常人不 产生结石的原因在于尿液中存在能够抑制结石生成的抑制 物。生化学家根据分子结构的差别，将抑制物分为大分子和 小分子抑制物。其中小分子抑制物包括：枸橼酸盐、镁、０【．亚 麻酸、焦磷酸盐；而大分子抑制物包括骨桥蛋白、酸性粘多 糖、ＴＨ蛋白、间ａ胰蛋白酶抑制物（ＩｏｔＩ）、肾钙素等。目前尿 凝血酶原片断１（ｕＰｒｒＦｌ）是研究热点。ＵＰＴＦｌ是草酸钙结 石基质含量最丰富的基质蛋白之一。而Ｗｅｂｂｅｒ等。１纠学者 对草酸钙结石患者的尿液进行检测发现ｕＰｌＦｌ分子上１－羧 基谷氨酸残基数减少，导致其抑制活性降低，该作者认为羧 基化的ＵＰＴＦｌ的异常也许是结石形成的原因之一。 Ｔｓｕｊｉ【１６］对结石患者和健康志愿者进行尿液骨桥蛋白测 定时发现结石患者的骨桥蛋白值明显低于健康人群，这可能 与骨桥蛋白抑制草酸钙结晶与肾上皮细胞黏附，还能抑制草 酸钙结晶生长和堆积。
万方数据
主国匿坦筮壶！！！！生！！旦笙！！鲞筮！！塑』塑堡生丛ｇｂｉ！！塑里ｂ迦！匦：盟！！！坐！塑！！！！：！！！：！！：盟！：！！ 以增加柠檬酸的重吸收，从而减少抑制结石形成。ＣＬＤＮｌ４ 基因是从冰岛和荷兰人群中所确定的，这个基因的多态性与 高尿钙症有关【１ ２｜。钙盐尿石可能不只受到单个基因的影 响，而是受到许多基因多态性的共同作用。 目前有许多学者着力研究白介素１８基因（ＩＬ－１８）在肾 结石形成中的分子生物学机制。Ｌ酊等‘１列使用ＰＣＲ技术对 ２７２例复发性草酸钙结石患者和１０４例健康人进行检测发 现，结石患者的１３７位点Ｇ／Ｃ和１０５位点Ｃ／Ａ表达较对照 组更多，这表明ＩＬ．１８基因可能在肾结石的形成中发挥较大 作用，其机制可能为第１０５位Ａ／Ｃ基因多态性直接影响基 因转录或ＲＮＡ的稳定性。此外，ＴＶＲＰ５基因和ＫＬＯＴＨＯ基 因等也在肾结石的形成中发挥重要作用¨“。基因研究方兴 未艾，是未来研究肾结石的一大突破点。 构正对该模型的有效性做更多的研究。 除了上述学说外，近来很多学者着力于草酸钙结晶与肾 小管上皮细胞损伤导致结石的研究。在细胞培养基中加入 草酸钙结晶可以诱导肾小管细胞释放氧自由基，导致肾小管 上皮细胞的损伤。此外，草酸钙结晶还可通过Ｐ３８ ＭＡＲＫ信 号通路破坏肾小管上皮细胞之间的连接，从而诱导钙盐结晶 的黏附ⅢＪ。目前此研究较热门，但是较为复杂，还需进一步 证实。
Ｓｔｏｌｌｅｒ ＭＬ，Ｌｏｗ ＲＫ，Ｓｈａｍｉ ＧＳ，ｅｔ ａ１．Ｈｉｇｈ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒａｄｉｏ－
ｇｒａｐｈｙ ｏｆ ｅａｄａｖｅｒｉｅ ｋｉｄｎｅｙｓ：ｕｎｒａｖｅｌｉｎｇ ｔｈｅ ｍｙｓｔｅｒｙ ｏｆ Ｒａｎｄａｌｌ’Ｓ ｐｌａｑｕｅ
ｆｏｒｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ Ｕｒｅｌ，１９９６，１５６（４）：１２６３—１２６６．
肾结石形成的生化因素
血液流经肾小球形成尿液，经浓缩后进入肾盂。尿液中
含有大量盐类，因过饱和的作用，有的盐类形成结晶，其中一 部分随尿液排出体外，另一部分在多种结石形成因素和抑制 因素的相互作用下形成尿路结石。尿液流经肾脏大约５～７ ｍｉｎ，这不足以使结晶聚集，进而形成结石。很可能有微小结 晶附着在肾盂黏膜上皮细胞，并逐渐增大形成结石。常见疾 病如：磷酸钙代谢异常，甲状旁腺功能亢进，胱氨酸尿，肾小 管性酸中毒，肠道手术。而代谢综合征也是导致结石的重要 病因，例如胰岛素抵抗能够通过影响尿液ｐＨ值来改变尿盐 饱和度以及尿液中的磷、草酸、钙的浓度，从而导致结石形 成。１ Ｊ。但是结石形成的生化机制现在仍不清楚，很多研究表 明结石的形成是多种路径共同作用的结果。
７
总结
目前，很多学者报道经皮肾镜等外科手段治疗肾结石疗
效确切忙１Ｉ。但是肾结石的患病率和复发率仍较高，究其原 因可能与结石的产生机制不明确有关。结石的病因极其复 杂，上述学说都只能从某一方面解释结石的产生机制，目前 还无法形成一个完整的病因学理论。相信随着分子生物学 的进步，肾结石的研究会取得突破性的进展。
ＪＣ，ｅｔ ａ１．Ａ ｆｏｒｍａｌ