1979
1983 1985
发表作用机制
临床Ⅰ试验 临床II期
•20世纪90年代抗 肿瘤药的三大成 就之一 •汤姆森科技桂冠 奖
1991
临床III期
1992 FDA批准上市 Ramesh Panchagnula, International Journal of Pharmaceutics.1998(172)1-15.
获取紫杉醇的途径
1
化学合成 红豆杉中提取
2 3 4
植物细胞培养
真菌发酵

化学合成的途径：逆合成
1997 年发表的Wender 研究组和Mukaiyama 研究组逆合成分析为 例Wender的逆合成分析:

化学合成的途径：全合成
H AcO

水溶性高分子支载的紫杉 醇前药

Prodrugs and Derivatives of Taxol
R2 H H COCH2N(CH3)2.CH 3SO3H


乙二醇（PEG）衍生物 聚甲基丙烯酸的共聚物 聚谷氨酸、聚天冬氨酸 衍生物
COCH2N(CH3)2.CH3SO3 H COCH2NSCH2COOH H
1994年获得成功 现有六种途径
半合成
以10-DABⅢ和Baccatin Ⅲ作为半合成原料获得 紫杉醇 新方法用10-DAT
优点：1、原料枝叶含量丰富、 提取相 对容易，充分利用再生资源 2、产率高 3、最具实用价值可以工业化生产 4、获取紫杉醇构效关系信息，进 行结构改造
缺点：合成过程相对复杂 （11步化学转化和7步分离）

紫杉醇简介
市场需求
30



抗癌一线用药 销售额年增长率5亿美元 理论需求量 2g /人, 500万人/年 1000kg/年 实际销量 350 kg/年 紫杉醇供需相差十分悬殊
25 20 15 10 5 0.8 0 3.4 14.8 12 6.6 18.2 20
1997 年发表的Wender 研究组和Mukaiyama 研究组逆合成分析为 例Wender的逆合成分析:

化学合成的缺陷
合成路线复杂，反应条件难以控制，产率低。 用到了剧毒的原料，仅限于实验室水平，很难进行工 业化生产。
半合成中的前体脱乙酰基浆果赤霉素仍是从红豆杉中 提取。 化学合成从实质意义上说还没有取得彻底的突破，目 前还不具备应用价值。
25
1992 1994 1995 1998 1999 2000 2001 2002
图2：国际紫杉醇销售额（亿美元）
1000 800 600 400 200 0 2000年 2002年 2004年 300 350 480 需求量 620 1000 780
图1：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）
紫杉醇开发的关键问题

植物细胞培养
1
愈伤组织培养 愈伤组织的继代培养 悬浮细胞培养 细胞大量培养
2 3 4

从红豆杉中提取
• 紫杉醇在植物体内的含量相当低，目前公认含量最 高的短叶红豆杉树皮中也仅含0．069％ • 资源很匮乏
• 红豆杉生长缓慢， 树皮剥去后不能再生， 树木将死亡

Paclitaxel (Ta;4较稳定； pH >8 易分解； 在特定条件下紫杉醇可被氧化， 但极难还原；
紫杉醇简介
紫杉醇研发过程
年 代
1958 1967 1968 1971
进
展 •NCI称其为过去 15年中开发的最 好的抗癌药物
NCI开始大规模植物药研发筛选 发现紫杉醇抗癌活性 从红豆杉中分离出紫杉醇 完成结构鉴定
药源问题解决办法（一）

人工栽培
采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方 法快速、大面积人工繁育红豆杉幼 苗
优点：生长周期缩短 简便、直接

寻找红豆衫的替代物
从红豆杉非树皮部位提取 产紫杉醇的非红豆杉植物
缺点：1、紫杉醇含量低 生长缓慢 2、提取工艺复杂
药源问题解决办法（二）

化学合成
全合成
缺点：1、合成过程烦琐复杂，几十步 2、费用高，化学试剂昂贵 3、总收率太低（2%）
4
5
H
DHA
COCH(NH2).CH2Ph
H
药效问题解决办法（二）
——紫杉醇药物输送体系

脂质体


药物包封于磷脂、胆固醇等类脂质中 靶向给药新剂型
提高靶向性，增加稳定性 提高药物的稳定性、生物相容性

药质体：药物通过共价键与脂质结合



环糊精包合

大分子结合物给药系统

利用单抗、白蛋白、球蛋白等能在肿瘤部位聚集的大分子与紫 杉醇结合(7-succinylpaclitaxel-HAS结合物) 提高靶向性、水溶性 用生物可降解聚合物包载紫杉醇 生物适应性好可生物降解
抗癌药物紫杉醇的 研究进展
成员：*************************
内 容
紫杉醇简介及背景知识 药用紫杉醇的药源问题 药用紫杉醇的药效(水溶性)问题 未来发展方向

紫杉醇简介

紫杉醇：二萜类化合物 最早由太平洋红豆杉Taxus brevifolia的树皮中分离 广泛用于治疗卵巢癌、乳腺癌 、非小细胞肺癌等十几种癌症 目前主要来源于红豆杉属植物
未来发展方向

药物安全性、生物相容性、耐药性
毒性和药代动力学 耐药化合物研究 靶向药物的开发
敬请老师和同学批评指正 !
谢谢!
有价值的紫杉醇前药

小分子修饰的紫杉醇前药

O C6H5 N H
C6H5 O
3' 2' 1'
18 12
AcO
11
10 9 17 2 16
O19
8 3
OR2
6 5 20 O
丁二酸、戊二酸衍生物 氨基酸衍生物 N-甲基吡啶盐衍生物
R1 1 2 3
O C6H5
OR1
13 15 14 1
H
4
7
HO O O
药效问题
紫杉醇水溶性很差
0.77mM/L

使用增溶剂： 聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇
存在问题
稳定性和水溶性较差（7mm/L）
过敏反应 产生沉淀
药效问题解决办法（一）
——修饰紫杉醇开发水溶性前药

前药开发的要求 水溶液中稳定性 前药进入体内后，在发生次极代谢前，迅速转化为活性 原药
药源问题解决办法（三）

生物方法
组织和细胞培养
微生物发酵
优点：1、摆脱自然因素，可长期稳定 生长 2、适应市场、方便调节 3、成分简单，有利于分离纯化 4、成本低、生长周期短 5、为半合成提供原料 6、有望工业化生产 缺点：1、产量低、不稳定 2、工业化放大研究
生物合成
研究阶段
红豆杉生物合成途径基本明确 10种相关酶基因被克隆表达 利用基因工程手段改造红豆杉提高紫杉醇产量

上游产业——药源问题

下游制剂产业
药效（活性、水溶性） 安全性 生物相容性

药源问题
•
红豆杉
主要原料植物 国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种 之一
• 生长缓慢 分布有限 Taxol含量低
树皮中Taxol含量:0.00001-0.069% 3000棵树=10吨树皮=1kg Taxol=500病人

聚合物（微囊、微球等）

未来发展方向

紫杉醇生产
植物细胞培养，微生物发酵和生物合成是有潜
力的生产方法 美国的Bristol-Myers Squibb公司获得2004总 统绿色化学挑战奖 - 植物细胞发酵萃取制造抗 癌药物Taxol 如何控制植物细胞生产紫杉醇的不稳定性是难 点之一
紫杉醇简介
理化性质

Ph3
O C6H5
Ph2
C6H5 O N H
3' 2' 1'
18 12
AcO
11 13 15 14 1
10 9 17 2 16
O19
8 3
OH
6 5 20 O
O C6H5
H
4
7

OH
Ph1
HO O O
H AcO
英文名：Paclitaxel, Taxol® or TM 分子式：C47H51NO4 水溶性：0.7mg／ml 稳定性：