支气管平滑肌的收缩机制
腺苷酸环化酶信号转导通路
支气管平滑肌的收缩机制
DAG、IP3、Ca2+-钙调蛋白激酶途径
膜受体与其相应的配体
分子结合后，通过膜上的G
蛋白活化PLC，催化细胞膜 上的4，5-二磷酸酯酰肌醇
（PIP2）分解为两个重要的
细胞内第二信使：DAG和 IP3
支气管平滑肌的收缩机制
DAG活化蛋白激酶C
G蛋白的共同特征是：
• G蛋白的类型和分子组成 分3类：Gs家族、Gi家族、Gq家族 • 由αβγ等3个不同亚单位构成异聚体 • 具有结合GTP或GDP的能力和GTP酶的活 性。 • 自身的构象改变可进一步激活效应蛋白， 使后者活化。
支气管平滑肌的收缩机制
G蛋白的作用机制
支气管平滑肌的收缩机制
几种第二信使
支气管扩张剂的药理作用、机制及特点
支气管扩张剂—β2 受体激动剂
β2 受体激动剂作用机制
• 受体-鸟核苷酸结合蛋白( Gs) ，腺苷酸环化 酶(AC) 活化。AC催化ATP 形成环磷酸腺苷 (cAMP)。细胞内的cAMP 浓度增高, 能活化 依赖cAMP的蛋白激酶A ( PKA) 。PKA 可磷 酸化许多细胞内调节蛋白,并抑制钙池释放钙， 降低[Ca]2+i,从而使支气管平滑肌松弛。
支气管扩张剂—β2 受体激动剂
短效药物（SABAs)
• 给药途径：口服、肌肉、静脉、吸入，吸入最为常用。 • 吸入方法： 1、定量气雾装置（MDI）+储雾罐可提高吸入效果。 2、干粉吸入，需要特殊装置如diskhaler、turbuhalet、 spirohaler等，吸入方法较易掌握，但需要一定的吸入气 流（40L/min）。 3、还可通过射流雾化装置进行雾化吸入，病人只需平静 呼吸吸入药物即可，方法简便，疗效确切，常用于重症 患者或难以很好配合的患者。
支气管平滑肌的收缩机制
支气管平滑肌的收缩机制
信
号
转
导
• 通过化学信号分子而实现对细胞的调节及 其作用过程 1.化学信号分子——第一信使（配体） 2.受体 3.细胞内信号分子——第二信使 4. 信号转导
支气管平滑肌的收缩机制
受体的基本类型
• • • • （1）生长因子类受体 （2）配体闸门离子通道 （3）G蛋白偶连受体 （4）细胞核受体
支气管扩张剂的合理使用
第四军医大学西京医院呼吸内科 吴昌归
概
述
• 哮喘的主要治疗方法包括：缓解症状和控 制发作。 • 缓解症状的主要措施就是解除支气管痉挛 • 解痉平喘药种类多，各有特点 • 合理使用支气管扩张剂，对尽快发挥疗效 减轻不良反应非常重要
讨论内容
• 支气管平滑肌的收缩机制 • 支气管平滑肌受体分布特点 • 支气管扩张剂的药理作用、机制及特点
支气管平滑肌的收缩机制
G蛋白偶联受体结构特征
• 一条多肽链带七个越膜疏水区域 • 其氨基末端朝向细胞外，而羧基末端则朝 向细胞内基质 • 氨基末端带有一些糖基化位点而在细胞基 质内的第三个袢和羧基末端有在蛋白激酶 作用下发生磷酸化的位点
支气管平滑肌的收缩机制
G蛋白偶联受体的结构
支气管平滑肌的收缩机制
气道平滑肌受体分布特点
腺 苷
受
体
• 在正常生理情况下，腺苷通过受体所导致 的激活作用与抑制作用处于动态平衡，但 在哮喘病理生理状态下，腺苷产生增多， 并以刺激损伤作用为主，导致气道炎症、 气道高反应性和气道痉挛。
气道平滑肌受体分布特点
腺 苷
受
体
• 腺苷引起哮喘气道痉挛的机制为：1、直 接作用于气道平滑肌上的AR；2、通过作 用于肥大细胞和嗜碱性细胞上的AR，使 之释放组织胺，引起气道平滑肌收缩；3、 腺苷通过刺激肺内胆碱能神经释放乙酰胆 碱，导致气道收缩。
的平滑肌细胞膜超激化过程，从而抵抗其支气管舒张效应。
•
M2受体也有可能通过与Gi蛋白耦联开放非选择性阳离子通道，允许Ca2+内
流增多，诱发收缩反应。但其对支气管平滑肌的直接收缩作用较弱。
气道平滑肌受体分布特点
MR的作用机制
• M1、M3受体均与Gq-蛋白耦联，而M2受体与Gi-蛋白耦 联，通过不同信号转导途径发挥调节功能
支气管扩张剂—抗胆碱能类药物
常用药物 —溴化异丙托品
• 溴化异丙托品( Ipratropium bromide) :为阿托品的异丙基衍
生物,主要阻断M3 胆碱受体,抑制胆碱能神经对支气管平滑
肌的控制,产生支气管舒张作用。但对M1 、M2 和M3 受体 无选择性作用。本品口服不易吸收,一般采用气雾吸入,5 分 钟起效,30min～60min 达高峰,维持4h～6h ,气雾吸入每次 40μg～80μg ,每日4 次。 • 溴化异丙托品与沙丁胺醇的复合制剂可必特(Combivent) , 每次2 喷,每日3 次。
支气管扩张剂—β2 受体激动剂
长效药物(LABAs)
• 药物的亲脂性决定其作用时间的长短，水溶性则决定其起效的快慢。
• 强亲脂性药物如沙美特罗到达气道表面的药物迅速进入细胞膜脂质层, 然后缓慢地侧向扩散至受体结合位点，表现出内在的长效性，但起效 缓慢 。 因此，GINA不推荐作为缓解症状药物。 • 福莫特罗具有一定的水溶性和亲脂性，故其作用时间短于弱于沙美特 罗，但起效迅速类似于短效β2 受体激动剂，可作为缓解用药。
支气管扩张剂—β2 受体激动剂
β2 受体激动剂作用机制
• 还能通过：①稳定肥大细胞胞膜，抑制该细 胞释放炎性介质；②兴奋气道内副交感神经 突触上的β2 受体排痰能力等 发挥哮喘治疗作用。但至今尚未完全阐明。
支气管扩张剂—β2 受体激动剂
短效药物（SABAs）
掌握正确的吸入方法非常重要，否则药效将会大打折扣。
支气管扩张剂—β2 受体激动剂
短效药物（SABAs）
• 沙丁胺醇：具有强的水溶性。吸入后5‘起作用，10—15’达最 高峰，维持4-5h.100-200μg/次，3-4次/日。口服2-4mg/次，3 次/日。口服后15‘起效，1-3h呈最大疗效，维持4-6h。 0.4mg+5%GS 20ml,iv. 或+5%GS 100ml, ivgtt.由于此法并不 比吸入更好，而且不良反应发生率较高，因此已少用。 • 特布他林：水溶性，作用较沙丁胺醇稍弱。吸入后5-15‘起效， 0.5-1h达高峰，维持4h。250-500 μg/次，3-4次/日。口服后 30’起效，2-4h达高峰，维持4-7h。2.5-5.0mg/次，3次/日。 0.25mg（儿童5 μg/kg)皮下注射，可迅速缓解症状，不良反应 较肾上腺素少。 • 丙卡特罗：水溶性，作用强度和持续时间均优于沙丁胺醇。不 仅可抑制速发型气道痉挛，而且还抑制迟发型气道高反应性， 具有镇咳作用和抗过敏作用。口服25-50 μg/次,2次/日。但没 有吸入剂型。
支气管扩张剂—抗胆碱能类药物
药物的作用及机制
• 新一代抗胆碱能药物为可托品的水溶性衍生物,口服不吸 收且保留其局部抗胆碱能效果，常采用吸入给药。对支气 管平滑肌M1和M3受体有较高的选择性, 虽也能接合M2受 体，但很快解离，对其负反馈抑制乙酰胆碱释放的功能影 响不大。 • 由于其吸入治疗起效较慢，因此没GINA未能将其列入一 线用药。 • 对于那些遗传因素决定的对β2 受体激动剂有不良反应的 哮喘患者，或对单独应用短效β2 受体激动剂反应欠佳者 联合使用该类药物可能会取得一定效果。
气道平滑肌受体分布特点
气道平滑肌细胞表面MR特点
• 在气道平滑肌细胞表面M2：M3大约是4：1。M3受体激活导致平滑肌收缩， 而M2受体则主要是通过减少细胞内cAMP的积累以抵销β2受体激动剂和其它 以cAMP为第二信使的支气管舒张剂的生物效应。
•
还有研究认为，M2受体可能使钙激活钾离子通失活，逆转β2受体激动剂介导
支气管扩张剂—抗胆碱能类药物
药物的作用及机制
• 抗胆碱能类药物很早就应用于哮喘患者的治疗(哮喘治疗 烟)。但传统的抗胆碱能药物,因其对M受体作用缺乏选择 性,在阻断平滑肌上的M3 受体的同时还阻断了M2 受体。 此外，因其易于吸收可能降低尿流速率和增加眼内压，因 此限制了它的广泛应用，尤其在老年患者中的应用。其作 为支气管扩张剂的地位被吸入拟交感药物特别是β2 肾上 腺素受体激动剂所取代。 • 但近年新型抗胆碱能药物的开发又唤起了人们对此类药品 的关注。
支气管平滑肌的收缩机制
胞浆中钙离子的作用
• 已释放的Ca2+ 通过钙诱导性钙释放机制, 进一步 促进Ca2+ 释放。此外, 激动剂亦可通过膜上钙通 道, 增加Ca2+ 内流。从而引起[Ca2+ ]i 上升。 Ca2+ 与钙调蛋白结合后, 激活MLCK, 使肌球蛋白 轻链上丝氨酸219 磷酸化, 肌球蛋白A TP酶活性 增加, 肌丝滑行, 平滑肌收缩。当细胞内[ Ca2 + ]i 下降、MLCK 失去活性后, 肌球蛋白轻链磷酸酶 （MLCP）激活，使磷酸化的MLC脱磷酸化,肌球 蛋白与肌动蛋白相互脱离,平滑肌松弛
气道平滑肌受体分布特点
气道平滑肌受体分布特点
β-肾上腺素能受体
目前认为它至少分为三个亚型，β2主要分布在肺脏。 不仅存在于气道平滑肌细胞膜上，也存在于其它肺 组织细胞如粘膜上皮细胞、血管内皮细胞、II型肺 泡上皮细胞和肥大细胞等细胞膜。在平滑肌细胞上 的分布密度随着气道分级而逐渐增高，是扩张支气 管的主要受体。此外，它还分布于迷走神经节后神 经元浆膜上，上调其乙酰胆碱的释放
气道平滑肌受体分布特点
M受体与β2受体之间也存在相互作用
气道平滑肌受体分布特点
腺 苷
受
体
• 分为4个亚型，即A1R、A2aR、A2bR、A3R。 • 肺内均有分布，它们也均为具有7个跨膜结构区的 G-蛋白耦联受体超家族。 • A1R和A3R与Gi蛋白耦联，使胞内cAMP减少，导 致细胞增殖、释放炎症介质和前炎性细胞因子及 支气管收缩。 • A2R则与Gs-蛋白耦联，使腺苷酸环化酶活化，胞 内cAMP增多，发挥上述相反的生物学效应。