R. Timothy (Tim) Hunt
Sir Paul M. Nurse
2001年10月8日美国人Leland Hartwell、英国人Paul Nurse、Timothy Hunt 因对细胞周期调控机理的研究而荣获诺贝尔生理医学奖
• 驱动机制：负责细胞生长和增殖，促进细 胞完成细胞周期
–CDK,细胞周期蛋白,癌蛋白
Hanahan D et al. Hallmarkers of cancer. The next generation. Cell 2011;144:646-674
第一节 肿瘤细胞生长特性
细胞周期 细胞死亡 细胞分化
细胞周期与肿瘤
一. 细胞周期与肿瘤
细胞周期（cell cycle)
细胞从一次分裂结束到下一次分裂完成 所经历的整个过程。
2009年细胞命名委员会（Nomenclature Committee on Cell Death)建议，符合下 面任何一条分子学或形态学标准即可定义 为“细胞死亡”：
• 丧失细胞膜完整性，体外活性染料能够渗入 • 细胞彻底碎裂，成为离散的小体 • 在体内细胞残骸被邻近细胞吞噬
细胞死亡的形式
根据形态特征分为： • 细胞凋亡（apoptosis） • 细胞坏死（necrosis) • 自噬性细胞死亡（autophagic cell
• 监控机制：负责细胞损伤或接受生长阻滞 信号时，使细胞周期停滞，启动细胞修复 机制，确保DNA复制和分裂完成的准确性
–CDKI,抑癌蛋白
• 细胞周期检查点
–G1/S,S/G2,G2/M
驱动机制
监控机制
细胞周期蛋白 （cyclins)
-调控CDKs活性的最基本成分 如：Cyclin A, B, D, E
• M期：遗传物质均等分配到子细胞，并使细胞一 分为二
增殖细胞和非增殖细胞
增殖细胞 M
G2
G1 S
增殖细胞： 处于细胞周期的细胞
非增殖细胞
G0细胞（休止细胞）： 暂不增殖，可重新进入细胞周期
终末分化细胞或永久细胞: 不再增殖，如神经细胞，肌细胞
（一）细胞周期的调控机制
Leland H. Hartwell
• 肿瘤细胞生成与丢失
（四）细胞周期与肿瘤治疗
靶点为细胞周期调控机制中的相关蛋白
• 抑制CDKs 活性： 抑制肿瘤细胞过度生长： 如黄素蛋白类药物、CDK小分子抑制剂
• 抑制细胞周期检查点： 不能修复损伤DNA 损伤细胞大量积累，加快肿瘤死亡 如CHK1,CHK2激酶活性抑制剂
细二. 细胞死亡与Байду номын сангаас瘤
希腊语“Apoptosis”： 像树叶或花的自然凋落
细胞凋亡的定义
指细胞在一定的生理或病理条件下，遵循 自身的程序由基因调控的主动性死亡过程
是不同于坏死的死亡方式
细胞凋亡的生物学意义
• 清除多余细胞 • 清除发育不正常的细胞 • 清除已完成任务的细胞及有害的细胞 • 参与免疫系统细胞的发育和克隆选择
-
细胞周期检查点(check points)：G1/S, S/G2, G2/M
（二）细胞周期与肿瘤发生
• 正常组织：细胞周期调控机制精密而有规律 • 肿瘤：是一类细胞周期异常的疾病
–增殖细胞群 –非增殖细胞群（G0期），肿瘤复发根源
肿瘤发生中细胞周期调控异常
• CDKs/Cyclins 过度表达 癌基因功能，过表达见于多种肿瘤 套细胞淋巴瘤中 Cyclin D1, 黑色素瘤中 CDK4
+
细胞周期蛋白依赖性激酶 （cyclins dependent kinase, CDKs）
-细胞周期调控的核心 如CDK1, 2,4,5,6,7
细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子 （cyclin-dependent kinase inhibitor,
CDKIs)－抑制CDKs活性的成分 如：p21, p27, p15, p16
恶性肿瘤的特征
维持增殖信号 （Sustaining proliferative signaling） 逃避生长抑制 （Evading growth suppressors） 抑制细胞死亡 （Resisting cell death） 使复制不止 （Enabling replicative immortality） 诱导血管生成 （Inducing angiogenesis） 激活侵袭和转移 （Activating invasion and metastasis） 能量代谢重组 （Reprogramming of energy metabolism） 逃避免疫破坏 （Evading immune destruction）
• CDKIs 失活 抑癌基因功能，见于多种肿瘤中 p16：多肿瘤抑癌基因，抑制G1-S期转换，一半肿 瘤有突变，功能丧失
（三）倍增时间和生长分数
• 倍增时间(doubling time，DT)： 指肿瘤细胞数增加一倍所需的时间 临床上实际是指肿瘤体积增大一倍所需的时间
• 生长分数(growth fraction，GF)： 也称增殖比率，指S期和G2期细胞在肿瘤细胞群 体中的比率。 GF越大，对化疗越敏感
《临床肿瘤学概论》
第五章 肿瘤的生物学行为
教师介绍
• 复旦大学附属肿瘤医院病理科 • 副主任医师，硕士生导师 • 细胞病理亚专科负责人 • 专长：细胞病理学，流式细胞免疫表型分析 • 中华医学会病理学分会第十届委员会细胞病理学
组委员，上海市医学会病理专科分会第八届委员 会细胞病理专业学组副组长，上海市抗癌协会病 理专业第三届委员会委员
分裂期 细胞周期开始
细胞间期
细胞周期的分期
细胞周期
间期 (interphase)
G1期(DNA合成前期) S期(DNA合成期)
分裂期 (M期,mitosis)
G2期(DNA合成后期) M
G2
G1
S
细胞间期各期的特点
• 间期：细胞分裂的准备阶段，完成细胞内成分 的复制
–G1期: 必要的生长和物质准备 –S 期: DNA复制 –G2期: 检查修复以保证DNA复制的准确性
death)
根据功能分为： • 程序性细胞死亡：凋亡和自噬性死亡 • 非程序性细胞死亡：坏死
2002年10月7日英国人悉尼·布雷诺尔、美国人罗伯特·霍 维茨和英国人约翰·苏尔斯顿，因在器官发育的遗传调控 和细胞程序性死亡方面的研究获诺贝尔诺贝尔生理与医 学奖。
（一）细胞凋亡（apoptosis)