防御素（defensin）
• 耐受蛋白酶分子，对细菌、真菌和有包膜病毒具有广谱的 直接杀伤活性。 • 真核细胞中发现4种，即α-防御素、β-防御素（哺乳动 物）、昆虫防御素、植物防御素。 • α-防御素属阳离子多肽，由中性粒细胞和小肠Paneth细 胞产生， ①通过与病原体带负电荷的成分（如革兰阴性菌的LPS、革 兰阳性菌的磷壁酸、病毒胞膜脂质等）的静电相互作用， 致膜屏障破坏及膜通透性增高，最终导致病原体死亡； ②刺激自溶酶产生、干扰DNA/蛋白质合成；
病原体相关模式分子, pathogen assoicated molecular pattern, PAMP • 某些病原体或其产物所共有的高度保守、可被模式识别受体 识别结合的特定分子。广泛分布于病原微生物，不表达于正 常细胞表面。通过PRR对PAMP区别“自身”与“非已” 。
模式识别受体(PRR) 膜型 PRR 甘露糖受体(MR) 清道夫受体(SR) TLR2/TLR6 和 TLR2/TLR1 TLR4 与 CD14 TLR5 TLR3(胞内器室膜上) TLR7/TLR8(胞内器室膜上) TLR9(胞内器室膜上) 分泌型PRR 甘露糖结合凝集素(MBL) C反应蛋白(CRP) 脂多糖结合蛋白(LBP)
中性粒细胞
• 占白细胞总数60－70% • 更新迅速，寿命短（2－3天） • 胞质颗粒含有酸性磷酸酶、嗜 碱性磷酸酶、溶菌酶、防御素 • 杀菌机理：氧依赖、氧非依赖 系统、MPO (髓过氧化物酶)杀 菌系统 • 表面分子：趋化因子受体、 PRR, 调理性受体 • ADCC
(三)树突状细胞
1. 经典DC: cDC, 髓样DC， 参与免疫应答。 未成熟DC摄取加工抗原能力强，成熟DC提呈能力强
一、固有免疫的应答特点
• 通过模式识别受体或有限多样性抗原识别受体直 接识别病原相关分子模式 • 趋化募集，在感染部位直接被激活 • 产生多种细胞因子，参与适应性免疫应答全过程 • 寿命较短，不产生记忆
二、固有免疫应答的作用时相
• 瞬时固有免疫应答阶段：感染 0-4 h内 • 早期固有免疫应答阶段：感染 4-96 h • 适应性免疫应答启动阶段：感染 96 h后 接受病原体刺激的未成熟DC从局部感染组织 迁移到外周免疫器官并发育成熟，有效激活抗原 特异性初始T细胞，启动适应性细胞免疫应答。
巨噬细胞的生物学功能
一、杀伤清除病原体： 1. 氧依赖的杀菌途径：吞噬细胞在吞噬微生物的同时，即 启动胞内不同的酶系统，通过产生反应性氧中介物而杀 伤微生物。 • • 反应性氧中间物 反应性氮中间物: 精氨酸+O2→ NO， 杀菌、细胞毒 溶菌酶、蛋白酶、核酸酶、脂酶等多种水解酶， 乳酸累积，抗菌肽
γδ T cell
Cellular interplay involving γδ T cells
3.B1细胞
• 分布：腹、胸腔，肠壁固有层 • 特点：个体发育出现早，具自我更新能力。 • 表面标志： CD5+、CD11+、mIgM+， • 识别分子：细菌TI 多糖抗原、变性自身抗原（Ig, sDNA） • 应答特点：48h内产生IgM抗体，对早期抗感染免 疫、清除自身抗原具有重要作用。 • 无Ig类别转换、无免疫记忆
病原体表面的甘露糖、岩藻糖和N‐乙酰葡萄糖胺 残基 细菌胞壁磷酰胆碱 G－菌脂多糖(LPS)
吞噬细胞 phagocytes
单核巨噬细胞（系统）
Mononuclear phagocyte system
中性粒细胞
neutrophils
单核细胞
monocyte
巨噬细胞
macrophage
• • • •
第十四章 固有免疫系统及其 介导的免疫应答
固有免疫 (Innate Immunity) 先天免疫 (Native Immunity) 非特异性免疫 (Nonspecific Immunity) 种系发育，进化形成 生来具备，应答迅速 非特异性抗感染免疫 也参与特异性免疫
获得性免疫 (Acquired Immunity) 适应性免疫 (Adaptive Immunity) 特异性免疫 (Specific Immunity)
• 溶菌酶：属不耐热碱性蛋白质，存在于各种体 液、外分泌液和吞噬细胞溶酶体中。水解G+细菌 胞壁肽聚糖，导致细菌裂解死亡。抗体、补体存 在条件下G-菌也可被裂解。 • 乙型溶素：血浆中的热稳定的碱性多肽，血浆凝 固时由血小板释放，作用于G+细胞膜，产生非酶 性破坏反应，对G-无效。
第二节 固有免疫应答及其与 适应性免疫应答的关系
NKG2D
• NKG2D与NKG2家族其他成员同源性低 • NKG2D+DAP10 (ITAM) →活化性受体 • 配体： MHCⅠ类链相关分子 (MICA, MICB) 在肿瘤和病毒感染细胞表面异常或高表达， 在正常组织细胞表面缺失或表达低下。
NK细胞毒性受体（NCR）
CD3
CD3
NK细胞对 肿瘤或病毒 感染细胞的 识别、活化和 细胞毒作用
其他一些参与固有免疫的细胞
嗜酸性粒细胞 嗜碱性粒细胞 肥大细胞
三、固有免疫分子及其主要作用
（一）补体系统 （二）细胞因子 （三）抗菌肽：防御素 （四）溶菌酶 （五）乙型溶素
补体的生物学功能
细胞因子
IFN-α/β IFN-γ、IL-12、 GM-CSF IL-1、IL-6、TNF-α/β IL-10、TCF-β
瞬时固有免疫应答阶段
• 感染0-4h内， • 皮肤粘膜的屏障作用 • 病原体突破屏障后直接激活补体旁路和MBL途径 而被裂解破坏 • 局部巨噬细胞产生细胞因子，吸引中性粒细胞进 入感染部位对病原体产生吞噬杀伤作用。 • 中性粒细胞是机体抗细菌和直菌的主要效应细胞
早期固有免疫应答阶段
• 趋化因子将周围组织中的巨噬细胞募集至炎症部位； • 炎性介质可使局部血管扩张、通透性增强，有助于吞噬细胞 进入感染部位； • IFN-γ、GM-CSF活化巨噬细胞， 产生大量促炎细胞因子和其 他炎性介质，进一步增强和扩大机体固有免疫应答； • NK细胞、NKT细胞和γδT细胞被募集到感染和肿瘤组织中 • B1细胞接受细菌多糖抗原刺激后，可在48小时内产生以IgM 为主的抗菌抗体，及时杀伤清除进入血液和组织中的病原体
2. 浆细胞样DC： pDC, 高表达TLR7, TLR9, 可识别病毒核酸，快速产生大量Ⅰ型干扰素， 参与抗病毒固有免疫应答。
（四）自然杀伤细胞 NK
• 骨髓、外周血、肝、脾、肺、淋巴结 • 表面标志：TCR-, mIg- , CD56+、CD16+
（二）NK细胞表面受体
按受体功能分类： 1. 杀伤细胞活化性受体（killer activatory receptor) 2. 杀伤细胞抑制性受体（killer inhibitory receptor)
生物学功能
诱导细胞产生抗病毒蛋白，抑制病毒复制 或扩散； 激活巨噬细胞和NK细胞，有效杀伤肿瘤 和病毒感染的靶细胞 促炎细胞因子 抗炎细胞因子，调节炎症反应
IL-8、MCP-1、MIP-1α 募集、活化吞噬细胞，增强机体抗感染免 疫应答能力 趋化因子 IFN-γ、IL-4 IL-17 诱导初始T细胞向Th1或Th2细胞分化，参 与体液和细胞免疫应答 刺激上皮细胞和角质形成细胞分泌防御素 等抗菌物质，在固有免疫中发挥重要作用
固有免疫(innate immunity)：
非特异性免疫
(non-specific immunity)、天然免疫(natural immunity)
是生物体在长期种系进化过程中形成的一系列防御 机制。 固在免疫应答：机体固有免疫细胞和分子在识别病 原体及其产物或体内衰老损伤、畸变细胞等抗原性 异物后，迅速活化有效吞噬杀伤、清除病原体或 体内“非已”抗原性异物，产生非特异性免疫防御、 监视、自稳等保护作用的过程。
Resting NKT cell
NKT细胞 生物学功能
2. T细胞
• 分布：肠道、呼吸道、泌尿生殖道粘膜和皮下组织 • 表面标志: γδTCR 、CD2/3/16/25/45、LFA-1， • 识别分子：肿瘤细胞表面的MICA, MICB分子, HSP, 病毒蛋白, CD1提呈磷脂、糖脂类抗原 • 生物功能：皮肤黏膜抗感染、抗肿瘤、免疫调节 （IL-17, IFN-γ, TNF-α）
杀伤细胞凝集素样受体
• Killer lectin-like receptor, KLR • C型凝集素家庭成员 • CD94，NKG2通过二硫键形成异二聚体， • 胞外区有与MHC I类分子结合的结构域 CD94, NKG2A (ITIM) →抑制性受体 CD94, NKG2C+DAP12(ITAM) →活化性受体
病原体相关模式分子(PAMP)
细菌壁糖蛋白、糖脂分子末端甘露糖、岩藻糖 G＋菌磷壁酸、G－菌脂多糖, 磷脂酰丝氨酸 G＋菌肽聚糖(PGN)、磷壁酸(LTA), 细菌和支原 体的脂蛋白、脂肽，酵母菌的酵母多糖 G－菌脂多糖(LPS)、热休克蛋白(HSP) G－菌的鞭毛蛋白 病毒双链RNA(dsRNA) 病毒或非病毒性单链RNA(ssRNA) 细菌或病毒非甲基化 CpG DNA
2. 氧非依赖的杀菌途径：
激活的吞噬细胞可活化胞内的 dismutase 膜结合氧化酶， 使还原型辅酶 II 活化， 催化分子氧还原为反应性 氧中间物 ，包括过氧化氢、多种 氧自由基（如超氧阴离子等）。
巨噬细胞的生物学功能
二、杀伤胞内寄生菌和肿瘤等靶细胞： 受Th细胞刺激，LPS, IFN-γ, GM-CSF激活 ADCC： 杀伤肿瘤、病毒感染细胞 三、参与炎症反应： 感染部位产生MCP-1, GM-CSF, IFN-γ募集活化MФ 活化MФ分泌趋化因子和促炎性因子 四、加工提呈抗原，启动适应性免疫应答 五、免疫调节作用：细胞因子
巨噬细胞 寿命长，达数月 体大多形性 胞浆富含溶酶体 MHC和多种粘附分子