三七总皂苷对心脑血管及中枢神经系统的药理作用研究【摘要】三七具有滋补强壮,活血化瘀,消肿止痛等功效。
三七总皂苷是中药三七的主要成分,具有扩张血管、降低心肌耗氧量、抑制血小板凝集、延长凝血时间、降血脂、清除自由基、抗炎、抗氧化等药理作用。
目前主要集中在其对心脑血管作用的研究。
本文主要综述我国这几年对这一药理作用的研究。
关键字三七总皂苷（PNS）心脑血管药理作用中枢神经系统我国名贵中药三七为五加科人参属植物三七Panax notoginseng (Burk.)F.H. Chen的根茎,具有滋补强壮,活血化瘀,消肿止痛等功效。
三七总皂苷(PNS)是从中药三七中提取的有效活性成分,主要含三七皂苷、黄酮、蛋白氨基酸及非蛋白氨基酸、多糖、蛋白、甾醇、无机物、挥发油和油脂等成分[1]。
现就PNS对心、脑血管的药理作用及其作用机制做一综述。
1 对心血管系统的影响三七药理研究的一个重点是其对心血管系统的作用,三七皂苷被认为是主要活性成分,在此基础上已开发了三七冠心宁、血塞通等心血管疾病治疗药物。
1.1降低心肌耗氧量,改善心肌缺血三七制剂能扩张冠脉，增加冠脉血流量, PNS能增加心肌营养血流量,改善心肌微循环,明显降低心肌耗氧量[2]; PNS还被证明是三七治疗缺血性心脏病的基础[3]，其机理可能与其非选择性钙拮抗作用和抗氧化作用有关。
于泽等[4]观察了三七五参汤对心肌缺血损伤的保护作用及其与HSP70心肌表达的关系,发现三七五参汤和热休克预处理均能保护缺血心肌,这种保护作用可能与HSP70表达有关。
1.2抗心律失常PNS对几种实验性心律失常模型(氯仿诱发的小鼠心室纤颤、氯化钡和乌头碱诱发的心律失常)均有明显对抗作用,其作用机制可能通过拮抗钙的作用而PNS能非竞争性对抗异丙肾上腺素加速心律作用,且因此减慢心律作用不为阿托品抑制,提示其抗心律失常作用并不是通过竞争性阻断肾上腺素β-受体或兴奋M-胆碱受体所致,而是与心肌的直接抑制有关[5]。
Rbl和Rgl对大鼠心肌缺血再灌注所致心律失常均有保护作用其效应与SOD相似,提示其作用机制可能与自由基清除有关;Rbl和Rgl亦可对抗哇巴因所致豚鼠室早、室速和室颤作用[6]。
1.3抗动脉粥样硬化(AS)的作用: 李韬等[7]观察三七粉对饲料所致兔实验性动脉粥样硬化的影响。
结果高脂血症对照组动物主动脉壁出现明显动脉粥样硬化斑块而高脂血症治疗组动物主动脉内膜病变轻微,未见明显动脉粥样硬化斑块形成。
提示三七能抑制或减轻动脉粥样硬化病变的发生和发展。
以三七等为主要成分的复方血栓通胶囊具有扩张细动脉和细静脉的口径,改善微循环,增加组织的血流灌注量,延长组织缺氧生存时间。
并且,三七既有增加凝血酶、缩短凝血时间,又具有促使血块溶解、促进纤溶的作用,王美玲等用其治疗闭塞性周围动脉粥样硬化患者有效率达88%。
1.4抗冠心病作用增加冠脉血流量,改善心肌微循环,从而调整心肌缺血缺氧状态,是三七抗冠心病的药理学基础。
PNS能改善左心室舒张功能,这与其提高肌浆内膜上钙泵活性,纠正心肌细胞内Ca2+超负荷及提高左心室心肌能量有关。
冯培芳等[8]实验显示PNS能提高心肌细胞肌浆网(SR)膜上钙泵的活性,因而使心肌细胞内Ca2+明显减少。
孙小梅等[9]认为, PNS能升高冠心病患者SOD活力,降低LPO活力,提高纤溶功能,降低血小板表面活性,抑制血小板粘附和聚集,改善微循环,是防治冠心病的良好辅助治疗药物。
1．5对心肌缺血再灌注损伤的保护作用: 顾国嵘等[10]通过酶学、形态学、免疫组织化学等观察PNS缺血预处理对缺血-再灌流心肌的延迟保护作用。
实验显示: 和缺血- 再灌流组相比, 缺血预处理组血清肌酸磷酸激酶- 同工酶含量明显下降(P<0.05), 心肌超微结构损伤明显减轻; 原位末端转移酶标记阳性细胞数减少, 同时血清肿瘤坏死因子(TNF- α) 含量及促凋亡基因蛋白(Bax蛋白)表达下降, 抑凋亡基因蛋白(Bcl- 2蛋白)表达升高(P<0.05)。
提示PNS缺血预处理24小时后能明显减少缺血- 再灌流导致的心肌细胞坏死和凋亡, 对缺血- 再灌流心肌起到延迟保护作用。
1.6 对抗心肌肥大抑制心室重构周燕等[11，12]通过对腹主动脉缩窄引起的压力超负荷性心肌肥大模型大鼠和离体NE诱导新生大鼠心肌细胞肥大模型的研究发现，PNS可浓度依赖性地抑制腹主动脉缩窄大鼠全心重量/体重(HW/BW)、左室重量指数(LVI)、左室心肌纤维直径(MD)增加，但不能显著降低大鼠收缩压(SBP) ; 0. 1-0. 5 g·L -1PNS可显著抑制去甲肾上腺素(NE)诱导的大鼠心肌细胞表面积和蛋白质含量的增加，抑制大鼠整体和离体模型的心肌肥大。
莫宁等[13]的研究证实PNS 可抑制体外培养的人瘫痕疙瘩成纤维细胞增殖及胶原合成并对大鼠腹主动脉缩窄所致压力负荷过重引起的心肌肥厚具有保护。
周俐等[14]在异丙肾上腺素致大鼠心肌肥厚模型中证实，PNS可能通过抑制心肌局部AngII的产生，提高心肌组织ATP酶的活力和NO水平，减轻细胞内Ca2+超载和降低左心室轻脯氨酸的含量，从而抑制心肌间质细胞胶原增生所导致的心肌肥厚和心脏重构，提示三七总皂昔改善左室舒张功能的机制可能与提高肌浆网膜上Ca2+泵活性、纠正心肌细胞内Ca2+超负荷及减轻左室心肌重量有关[15]。
2 对脑血管的作用2.1 改善脑血循环三七能扩张脑血管,降低脑血管阻力,增加脑血流量。
PNS使麻醉家兔股动脉平均血压(BMP)和脑血管阻力(CVR)下降,也可使麻醉大鼠的BMP和CVR下降,且呈剂量依赖性,但不增加脑血流量,对颈内动脉亦有扩张作用。
PNS明显扩张麻醉小鼠软脑膜微血管,增加局部血流量,加快血流速度,但对结扎双侧颈总动脉引起的脑血流量减少无作用。
表明PNS作用与维拉帕米相似,具脑血管扩张活性。
詹合琴[16]等观察三七皂苷Rg1对脑血流量及微循环的影响, 结果: 50mg·kg- 1的三七皂苷Rg1可明显增加大鼠脑血流量,显著延长小鼠断头后喘气时间,且明显增加小鼠耳廓细动脉、细静脉管径及增多耳廓毛细血管数量。
三七皂苷Rg1 可能通过改善动物微循环而增加脑血流量,发挥改善脑缺血的作用。
2.2对脑缺血的保护 PNS 明显降低兴奋性氨基酸受体NR1、NR2A 和NR2B 在病灶周围、皮层海马神经元的阳性表达,从而发挥对受损神经元的保护及损伤后修复作用[17～18]。
简道林等认为PNS 其对脑的保护作用是通过保护内源性超氧化物歧化酶(SOD)活性和抑制脂质过氧化的抗氧自由基机制而产生的[19]。
李花等研究表明局灶性脑缺血再灌注后,PNS 能上调缺血脑组织内脑组织神经生长因子和碱性成纤维细胞生长因子表达,尤其是促进了脑组织神经生长因子的表达,并且能抑制天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶的表达，这可能是PNS 对脑缺血后损伤神经元的保护和修复机制之一[20]。
3 对中枢神经系统的作用3.1 镇静作用三七地上部分对中枢神经有抑制作用,表现为镇静、安定与改善睡眠等功用。
PNS能减少动物的自主活动,表现出有显著的镇静作用,并能协同中枢抑制药的作用,这种中枢抑制作用是通过减少突触体谷氨酸含量来实现的[21]。
3.2 镇痛作用 PNS对化学性和热刺激性引起的疼痛均有明显的镇痛作用,且PNS是一种阿片肽样受体激动剂,不具有成瘾的副作用[22]。
3.3 益智作用 PNS能够改善鹅膏蕈氨酸( IBA)所致痴呆模型大鼠的学习记忆能力,其机制可能与提高海马内乙酰胆碱(Ach)的含量有关[23]。
PNS对亚硝酸钠及40%乙醇造成的小鼠记忆不良均有不同程度的对抗作用。
推测其对学习、记忆的影响与其对海马突触膜ATP酶及钙调素活性的影响有关[24]。
4 展望综上所述，近年来有关PNS药理作用的实验研究较多,已证实其在中枢神经系统、心脑血管系统、血液系统等方面有较强的生理活性,但其应用研究较少,且主要集中在心脑血管系统方面,而且观察现象的研究较多,揭示机理的研究较少,缺少药物制剂方面的研究,其临床制剂甚微。
问题所在,亦是难点所在,期待未来的研究能够从细胞水平、分子水平或基因水平来揭示其药理作用机制,为三七作为医疗和保健用品的进一步开发利用提供重要科学依据。
相信随着药理研究的不断深入和现代药学技术的不断发展, PNS在临床上的应用将越来越广泛。
【参考文献】[1] 王本祥主编.现代中药药理与临床.天津:天津科技翻译出版公司,2004·79[2] HuangYS,Yang ZC,Yan BG,et al.Improvement of early postburncardiac function by use ofPanax notoginsengand immediate totaleschar excision in one operation[J]. Burns, 1999, 25: 35-41.[3] Chan P, Thomas GN, Tromlinson B. Protective effects of trilinoleinextracted fromPanax notoginsengagainst cardiovascular disease[J].PlantaMed, 2002, 68: 1024-1028.[4] 于泽,崔金涛.三七五参汤抗心肌缺血损伤及HSP70表达关系的研究[J].中西医结合心脑血管病杂志, 2003, 1(1):12-13.[5] 郭洁文,杨敏,朱剑光,等.三七总皂苷对心血管作用的药理研究新进展[J].现代食品与药品杂志, 2007, 17(2): 1-4.[6]Xu QF, Fang XL, Chen DF. Pharmacokinetics and Bioavail-ability ofGinsenoside Rb1and Rg1fromPanax notoginsengin Rats[J]. JEthnopharmaco,l 2003, 84(2 /3): 187-192.[7] 李韬, 曲德英, 雷菠, 等.三七粉对家兔试验性动脉粥样硬化de影响[J].中医研究, 2006, 5(3): 183.[8] 冯培芳,蒋惠芳.三七总皂苷对SHR心肌细胞内Ca2+及其肌浆网膜上钙泵活性的影响[ J].中国药学杂志, 1998, 23(3): 173-176.[9] 孙小梅,姚琰,纪三娇,等.三七总皂苷对关心病病人血浆内颗粒膜蛋白和血小板聚集的影响[J].数理医药学杂志,2001, 14(1): 26-27.[10] 顾国嵘, 黄培志, 葛均波, 等.缺血及三七总皂苷预处理对心肌缺血再灌流损伤的保护作用[J].中华急诊医学杂志, 2005, 14(4): 30[11] 周燕，田磊，莫宁.三七总皂昔抗心肌肥大的作用与其影响神经体液因素的关系[J].中国中药杂志，2005,30(12):916-919.[12] 周燕，莫宁，田磊.三七总皂贰对大鼠压力超负荷性心肌肥大的影响[J].汕头大学医学院学报，2003,16(4) :204-206.[13] 莫宁，周燕.三七总皂昔抗大鼠心肌肥大的作用及其神经机制[J].中国药理学通报，2004, 20 (10) :1131.[14] 周俐，何蔚，周青，等.三七总皂昔对异丙肾上腺素致大鼠心肌肥厚的保护作用[J].中成药，2006, 28 (8) :1216- 1218.[15] 陆曙.中药对钙超载心肌细胞祠伤保护作用的研究现状[J].中西医结合心脑血管病杂志.2005,3(1):42-44.[16] 詹合琴, 等. 三七皂苷Rg1 对大鼠脑血流量和小鼠微循环的影响及作用机制.华西药学杂志, 2006, 21(2):170[17]司银楚,李巾伟,朱培纯,等.三七总皂苷对脑出血大鼠前脑兴奋性氨基酸受体NR1 表达的作用[J].中国药科大学学报, 2005,36 (4):350-353. [18]司银楚,李巾伟,朱培纯,等.三七总皂苷对脑出血大鼠前脑兴奋性氨基酸受体NR2A 和NR2B 表达的作用[J].中国药理学通报, 2005, 21(10):1280.[19]简道林,余金甫,黄海波，等.三七总皂甙对缺血-再灌注兔脑保护作用机制的研究[J].中国危重病急救医学,1999,11(3):145-147.[20]李花,邓常青,熊艾君,等.三七总皂苷对大鼠脑缺血再灌注后脑内NGF和bFGF 表达的影响[J].现代生物医学进展, 2008, 8(2):219-222.[21] 马丽炎,肖培根.三七皂甙对突触体谷氨酸受体特异性结合的影响[J].中国药理学通报, 1998, 14(4): 309.[22] Cicero AF, Vitale G., Savion G., et a1. Panaxnotoginseng(Burk)effects fibrinogen and lipid plasma lever in rats fed on a high-fat diet[J]. Phytother.Res., 2003, 17: 174. [23] 郭长杰,伍杰雄,李若馨.三七总皂苷对痴呆大鼠模型学习记忆行为的影响及其机理探讨[J].中国药房, 2004, 15(10): 598.[24]Jin SH, Park IK,Nam KY, eta1.Korean red ginseng saponinswith ratiosofprotopanaxadiol and protopanaxatriol saponin improve scopolamineinduced learning disability and spatialworkingmemory inmice[J].Ethnopharmaco,l 1999, 66: 123.。