FDA行业指南:原料药的生产质量管理规范（GMP）指南美国健康与人类事物务部食品与药品管理局药品评估与研究中心（CDER）生物制品评估与研究中心（CBER）2001 年8 月ICH目录1 引言 5 1.1 目的 5 1.2 规范的适用性 61.3 管制范围 62 质量管理部门职责8 2.1 总原则8 2.2 质量管理部门职责8 2.3 生产部门职责9 2.4 内部质量审计（自检）102.5 产品质量审核103 人员管理11 3.1 人员资质要求11 3.2 人员卫生113.3 顾问114. 厂房和设施12 4.1 设计和施工12 4.2 公用设施13 4.3 生产用水13 4.4 专属生产区14 4.5 照明14 4.6 排污与垃圾14 4.7 清洁和保养15 5生产设备155.1设备设计、选用及安装15 5.2设备维护及清洁15 5.3校验16 5.4计算机管理系统17 6文件与记录管理186.1文件系统和规格标准18 6.2设备清洁及使用记录19 6.3原材料、中间体、原料药、标签、包装材料的记录19 6.4工艺规程（主生产和控制记录）19 6.5批生产记录（批生产和控制记录）20 6.6实验室控制记录21 6.7批生产记录审核22 7物料管理227.1控制通则22 7.2接收和待验23 7.3购进生产物料的抽样及检验237.4仓储24 7.5重新评估24 8生产操作和在线工艺控制25 8.1生产操作25 8.2时间限制25 8.3工序间取样和工艺控制26 8.4中间体或原料药的混批26 8.5污染的控制27 9原料药和中间体的包装和标签管理28 9.1总则28 9.2包装材料28 9.3标签的发放和控制28 9.4包装与标签操作29 10储存和销售管理29 10.1仓库储存程序29 10.2销售程序30 11实验室控制30 11.1控制通则30 11.2中间体和原料药的测试31 11.3 分析方法验证（见12章12.8节）32 11.4分析报告单32 11.5原料药的稳定性研究32 11.6有效期和复检期33 11.7留样33 12验证34 12.1验证方针34 12.2验证文件34 12.3确认35 12.4工艺验证方法35 12.5工艺验证程序36 12.6已验证系统的定期审核36 12.7清洁验证37 12.8分析方法验证38 13变更控制38 14物料的拒收与再用39 14.1拒收39 14.2返工39 14.3重新加工40 14.4物料与溶剂的回收40 14.5退货40 15投诉与产品召回41 16合同制造商（含实验室）4217代理商、经纪人、贸易商、批发商、重新包装商与重新贴签商42 17.1适用性42 17.2已销售的原料药与中间体的可追溯性42 17.3质量管理43 17.4原料药和中间体重新包装、重新贴签与储存43 17.5稳定性43 17.6信息传递43 17.7投诉与召回的处理44 17.8退货的处理44 18用细胞培养/发酵法生产的原料药的特别指南44 18.1总则44 18.2细胞库的维护与记录保存46 18.3细胞培养/发酵46 18.4收取、分离与提纯47 18.5病毒去除和灭活过程48 19用于临床试验阶段的原料药管理原则48 19.1总则48 19.2质量管理48 19.3设备和设施49 19.4原材料控制49 19.5生产49 19.6验证49 19.7变更50 19.8实验室控制50 19.9文件备案50 20GLOSSARY术语表51原料药的生产质量管理规范（GMP）指南1.引言1.1目的Q7A指南目的在于给原料药生产商家在适当系统中生产原料药进行质量管理时执行cGMP提供指导原则。

Q7A也试图帮助原料药的进口、买卖、代理提供质量和纯度保证。

在本指南中，概念“制造”定义为包括原材料接收、生产、包装、再包装、贴签、再贴签、质量控制、放行、储存、原料药分销及相关控制过程在内的所有全部流程操作。

在本指南中，“应当”一词表示希望采用的建议，除非证明其不适用或者可用一种已证明有同等或更高质量保证水平的供选物来替代。

本指南中的“现行药品生产质量管理规范(cGMP)”和“药品生产质量管理规范(GMP)”是等同的。

本指南不包括制造过程中人员安全及环境保护事项。

这类控制由制造商负责和国家相关法律法规管制。

本指南并不意味着定义注册和登记规定或者修正药典规定。

本指南不影响行政责任部门在登记注册时对原料药生产、销售、使用等制订特别管制条款。

生产制造商必需满足登记注册时提交的DMF文件的所有承诺义务。

1.2规范适用性在世界范围内对原料药的法定定义是各不相同的。

当某种物料在其制造或用于药品的地区或国家被称为原料药，就应该按照本指南进行生产。

1.3管制范围Q7A指南适用于人用原料药的生产，对于无菌原料药，适用于无菌处理过程之前，对于灭菌及无菌处理过程需遵照当地政府制订的GMP指南执行，对美国需遵照21CFR210&211执行。

Q7A指南适用于化学合成法、提取法、细胞培养法/发酵法、自然资源获得法及任何这些过程的联合制备的原料药。

关于细胞培养法/发酵法制备原料药的特别指南在18章描述。

Q7A指南不包括：疫苗、血液制品、基因工程药品。

不过，它包括用血液及血浆为原料制备的原料药。

注意：细胞物质（哺乳动物、植物、昆虫或微生物、细胞组织或动物资源包括转基因动物）及其前期制备过程需遵照GMP执行，但不包括在Q7A指南中。

另外，Q7A指南不适用于医用气体、散装药品（如：片剂、散装胶囊）或者放射性药物。

Q7A指南第19章只适用于临床试验阶段的原料药制备。

原料药起始原料是指：一种原料、一种中间体或者一种制备另一种原料药的原料药，在原料药结构中作为重要结构片段组成部分。

原料药起始原料可以是普通商品、生产厂家向一个或多个供应商以合同或商业委托书形式购买或者自己制造。

原料药起始原料通常具有明确的理化性质和化学结构。

生产厂家应当在提交DMF文件时明确写出原料药生产的起始原料，并说明理由。

对于化学合成过程，开始投放材料进入生产过程的主原料就是原料药的起始原料。

对于其它过程（如：发酵法、提取法、纯化法）应逐个写出原理，起始点的选定应视具体情况而定。

图表1给出原料药起始原料正常引入过程的有关指导。

从这一步开始，本指南中的有关GMP 规范应当应用在这些中间体和/或原料药的制造中。

包括对影响原料药质量的关键过程的验证。

当然不是说，一个公司选择验证的工艺过程就一定是关键过程。

Q7A 指南通常适用于图表1中的灰色部分。

不需要完成所有这些步骤。

制备过程越靠后，GMP 要求越严格。

原料药的物理处理过程，如：制粒、包衣或颗粒成型（如：磨粉、微粉化）应当遵照Q7A 指南执行。

表1: 原料药生产Q7A 适用范围GMP 的管理要求趋于严格生产形式 Q7A 适用（灰色部分）化学制备原料药的起始原料 原料药的起始原料引入过程中间体制备 分离和纯化物理处理过程和包装动物组织提取的原料药 器官、体液及组织的采集 切割、混合、初加工 原料药的起始原料引入过程 分离和纯化物理处理过程和包装植物提取的原料药采集植物 切碎与初步提取 原料药的起始原料引入过程 分离和纯化物理处理过程和包装中草药提取的原料药采集中草药 切碎与初步提取进一步的提取 物理处理过程和包装 由中草药的散剂或粉剂组成的原料药采集中草药与/培育与收获 切碎/粉碎物理处理过程和包装生物技术：发酵/细胞培养 建立主细胞库和工作细胞库 工作细胞库的维护 细胞培养/发酵 分离与提纯物理处理过程和包装 用“传统”发酵方法制造的原料药建立细胞库 细胞库的维护 将细胞引入发酵流程 分离与提纯物理处理过程和包装2.质量管理部门职责2.1总原则2.1.0参与原料药制造的每一个人都应当对质量负责。

2.1.1每个制造商应当以书面形式建立一套并付诸实施的行之有效的质量管理系统，其中包括积极的质量管理与合适的生产人员配置。

2.1.2质量管理体系应当包括组织结构、程序、工艺和资源，以及确保原料药会符合其预期的质量与纯度要求所必需的活动。

所有涉及质量管理的活动都应当明确规定，并有文件证明。

2.1.3药品生产厂家应当设置独立于生产的质量管理部门，负责质量保证（QA）和质量检验(QC)。

根据企业规模，可以是分开的QA 和QC 部门，或者只是一个人或组。

2.1.4应当指定授权发放中间体和原料药的人员。

2.1.5所有与质量相关的活动在执行的同时应当记录。

2.1.6任何与规定程序不一致的偏差应当记录并作出解释。

关键偏差应当进行调查，调查和结论应当书面记录。

2.1.7未经质量管理部门评估的任何物料不得放行或使用，除非有适当的现场制度允许使用（如10.20条款所述的待检情况下的使用，或是原料或中间体在等待评价结束时的使用）2.1.8应当有程序能确保公司的责任管理人员能及时得到有关药政检查、严重的GMP缺陷、产品缺陷及其相关活动 (如质量投诉，召回，药政活动等)的通知。

2.2 质量管理部门职责2.1.1质量管理部门应当介入所有质量相关的事务。

质量管理部门应当审查和批准所有质量相关的文件。

2.2.2独立的质量部门的主要职责不应当委派给他人。

应当书面规定质量管理部门的职责，质量管理部门的职责应当包括但不仅仅局限于下述职责范围：1、决定原辅料、中间体、原料药的使用及放行。

决定中间体在公司外使用的放行或否决。

2、建立原辅料、中间体、包装材料、标签的放行或否决制度。

3、在原料药分销放行前，审核批生产记录和关键工序的实验室控制记录。

4、确保关键偏差已经调查核实，并已经得到解决。

5、批准所有的质量标准和生产工艺规程。

6、批准所有影响中间体和原料药质量的工序操作规程7、确保内部审计（自检）的执行。

8、批准中间体和原料药的委托生产商。

9、批准可能影响到中间体或原料药质量的变更10、审查和批准验证方案和报告。

11、确保调查并解决与质量有关的投诉。

12、确保用有效的系统来维护和校验关键设备。

13、确保原辅料得到适当的检验并报告检验结果。

14、确保提供原料药和中间体的稳定性试验及留样考察数据。

保证有可靠的数据支持有关中间体和原料药的复检期、有效期和储存条件等事项。

15、执行产品质量审核（详见2.5节）2.3 生产部门职责应当书面规定生产部门的职责，生产部门的职责应当包括，但不仅仅局限于下述职责范围：1、根据中间体和原料药生产工艺规程准备、审查、批准、并分发生产指令。

2、根据已批准的生产指令生产原料药或相关中间体。

3、审核所有的批生产记录确保其填写完整，有签名。

4、确保所有生产偏差都已报告并评估，对关键偏差已进行调查研究，其结论已做记录。

5、确保生产设施的清洁，必要时要消毒；6、确保完成必要的校验并保留校验记录。