“磷”和“膦”的问题
PPi 为无机的磷酸化物，故应写成“磷”字 Bps 为有机的膦酸化物，故应写成“膦”字，而不能写成“磷” 字
Bps发展史上的重大转折
侧链中引入氨基 侧链中的氮原子至关重要 一定范围内的侧链长度 侧链中含有环状结构
Bps发展史上的重大转折
R’ 和R’’侧链上各加入一个氯原子——氯屈膦酸钠 R’’侧链上加入一个氨基——帕米膦酸钠
河 北 医 科 大 学 生 物 中 心
欢 迎 专 家 光 临 学 术 交 流 会
双膦酸类(Bps)药物的临床应用
Bps的定义
Bps 是无机的焦磷酸盐（ PPi ）的有机的类似物，是 以两个 P-C 键连接在同一碳原子上而形成的以 P-C-P 为特征的有机化合物。
Bps的分类
根据抗骨吸收强度及分子结构可分为两类： 含氮的双膦酸盐（N-Bps）:帕米膦酸钠、阿仑膦酸钠、 利塞膦酸钠、伊班膦酸钠、唑来膦酸 非含氮的双膦酸盐（NN-Bps）：依替膦酸钠、氯屈膦酸钠
骨折发生风险约41-49%和非脊柱骨折发生率36%
●使用唑来膦酸3年以上能降低有脊柱骨折史者脊柱骨
折发生风险约65%和非脊柱骨折发生率53%
BPS溶化骨质增生的作用
《防治骨质疏松中国白皮书》主编
上海华东医院朱汉民教授指出：
BPS 是一类治疗骨质疏松提高骨强度的药物， 同时也具有抑制异位钙化的作用，在治疗骨 质疏松症的长期应用中有助于阻止骨质增生， 抑制骨痛
N N
O
O P O
CH2
C OH
O
P O O
伊班膦酸盐的结构式
CH3 CH3 (CH2)4
N
O (CH2)2 O
O
P
O
C
OH
P
O
O
Bps在生物医学方面的发展简史
通用名称 依替膦酸钠 氯屈膦酸钠 上市时间 １９７７年 １９８６年 上市国家 美国 芬兰 代表产品 邦德林 依膦 迪盖钠 骨膦 生产厂家 成都制药厂 连云港正大天晴 哈药人集团 芬兰利拉斯药厂
●在每个病人年肾损害的发生率唑来膦酸组显著高于伊班膦酸钠组， 2.65vs0.87(p=0.007)（基于肾小球率过滤改变）
●这些结果再次证明了伊班膦酸钠的安全性，并又一次强化了优于其 他双膦酸盐药物的特点，尤其适用于已有肾脏问题的多发性骨髓患者 （约55％的MM患者合并有肾脏损害） ●在进一步进行的两项研究表明，伊班膦酸钠适用于复发和难治性多 发性骨髓瘤患者，而且肾功能已至晚期需要透析的患者对伊班膦酸钠 依然有良好的耐受性
● Bps的急性毒性反应是低钙血症
●有些Bps（帕米和唑来）可引起ONJ（下颌骨坏死）
Bps的临床应用
●高钙血症 ●恶性肿瘤骨转移性疼痛 ●骨质疏松症 ● Paget病 ●异位钙化 ●成骨不全 ●高雪氏病 ●骨性关节炎 ●骨纤维异常增殖症 ●原发性高草酸盐血症 ●骨血管瘤
BPS治疗骨质疏松的疗效
各种Bps的具体适应症批复
依替膦酸盐：（国外）Paget病、异位钙化、高钙血症
（国内）Paget病、异位钙化、高钙血症 、骨质疏松症
氯屈膦酸盐：（国外）高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛
（国内）高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛
帕米膦酸盐：（国外）Paget病、高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛
（国内）Paget病、高钙血症
炎、
消化性溃疡、急性上感样症状、眼球巩膜炎
利塞膦酸盐：同阿仑膦酸盐
各种Bps的副作用
伊班膦酸盐：上感样症状（发热、骨骼肌肉酸痛）
首次注射时出现，约5%，无须处理，2-3天 后消失，
再次注射时无此症状
唑来膦酸盐：上感样症状（发热、骨骼肌肉酸痛）、
急性肾损害、下颌骨坏死
注：伊班膦酸盐是所有双膦酸盐类药物中毒副作用最小 的药物，且是唯一有良好肾脏安全性的药物，可用于肾 功能不全患者。
Bps的合成历史
1865年：第一次由德国化学家合成； 1968年：依替膦酸盐合成； 1969年：氯屈膦酸盐合成； 1978年：帕米膦酸盐合成；
BPs和PPi的结构比较
焦磷酸盐
双膦酸盐 O
O O P O
O
O P O O
O
P O
R
C R
O
P O O
Bps的名称演变
“二”和“双”的问题
disphosphonates 二膦酸盐 国外1979年以前使用 bisphosphonates 双膦酸盐 国外1979年以后使用 90年代以后，国际会议全用此名称 国内至今没有统一，双膦酸盐和二膦酸盐混合使用
骨质疏松症
唑来膦酸盐：（国外）高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛、骨质疏松症
（国内）高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛
注：伊班膦酸钠是目前所有双膦酸盐类药物中批复适应 症最广的一类药物。
各种Bps的副作用
依替膦酸盐：
●胃肠道反应（恶心、呕吐、腹痛、腹泻）、食管炎、消化性溃疡 ●抑制骨矿化，导致骨软化症，易于出现病理性骨折，
Bps的作用
理化作用：与PPi类似
抑制磷酸盐的形成 减缓磷酸钙的溶解 防止钙盐聚集 抑制异位钙化 核医学骨骼示踪剂
生物学作用：抑制骨吸收
抗肿瘤作用 抑制尿路结石和牙石的产生 抑制异位钙化
Bps的作用机制
在组织水平的作用机制
对骨吸收的抑制主要是对骨重建或骨转换的抑制，表现
为骨密度的增高、骨生化指标的下降
副反应发生率
5%
Seminars in Oncology 2001,28(4):49-53
注射剂型 肾毒性
总体来讲BPs的耐受性良好。
应注意的是，当大剂量快速静 脉输入BPs可导致肾损害。在急
3 2.5 2 1.5 1 0.5 0 伊班膦酸钠 唑来膦酸钠
3
性肾毒性实验中，1mg/kg的伊
班膦酸钠的毒性系数为1（6支 大鼠中仅有一只出现可逆性肾
骨密度增高大约于4%-8% 骨吸收指标最先下降，2个月达到最低水平，骨形成指标 出现稍晚，6个月时达到最低水平
Bps的作用机制
在细胞水平的作用机制
Bps主要作用于进行骨吸收的破骨细胞和成骨细胞
作用于破骨细胞：主要是抑制破骨细胞的活性、活化或
诱导破骨细胞的凋亡。 作用于成骨细胞：主要通过成骨细胞间接作用于破骨细 胞，抑制破骨细胞的活性，达到抗骨吸收的作用。
●抑制骨吸收，提高骨密度 ●抑制骨痛 ●降低骨折发生风险
BPS治疗骨质疏松的疗效
●使用阿仑膦酸钠3年以上能降低有脊柱骨折史者脊柱、
髋部和腕部骨折发生风险约50%，降低无脊柱骨折史 者脊柱骨折发生风险约48%
●使用伊班膦酸钠3年以上能降低脊柱骨折发生风险约
50%
●使用利塞膦酸钠3年以上能降低有脊柱骨折史者脊柱
各种Bps不良反应对照
肌酐升高：依替为8%
氯屈为5% 帕米为2% 恶心和呕吐：依替为8%
伊班<1%
氯屈为7%
帕米为2% 伊班<1% 急性上感样症状： 阿伦为20% 帕米为16% 伊班为11%
Drug Saf. 1999 Nov;21(5):389-406.
注射剂型 低血钙
低血钙是常见的副作用，一般在应用BPs应注 意监测血钙浓度，而严重低血钙只发生于合并使用 氨基糖甙类抗生素时，故二药不能同时使用。
●在应用双膦酸盐药物时，尽量避免口腔侵入性手术治
疗，如拔牙、根管治疗等。
J Chen Oncol 2005,23(34)8580-7 Haematologica 2006,91(7):968-71
1
毒性系数
变反应），而唑来同样情况下
毒性系数为3（6支大鼠全部出 现急性肾坏死）。
Toxicology,2003,191(2-3):159-167
伊班膦酸钠的肾脏安全性优于唑来膦酸
本研究回顾了伊班膦酸钠和唑来膦酸治疗多发性骨 髓瘤4年的肾脏不良反应发生率
●应用伊班膦酸钠的患者肾功能受损的发生率比唑来膦酸少3倍之多， 分别为10.8％和39.1％(p=0.002)（基于血清肌酐水平）
BPS溶化骨质增生的作用
中南大学湘雅一医院李康华、雷光华教授在《中国 微创与骨科杂志》上发表的《骨质疏松与骨关节炎 的相关性研究进展》指出： 虽然 OP 和 OA 还没有被清楚的阐明，但临床治疗 研究表明——对OP治疗有效的药物被认为对 OA同样 有效，对于OP合并OA的患者，临床医师应选用对两 者均有利的方法，例如维生素D和双膦酸盐
Abstract 17501 2006 ASCO Annual Meeting
BPs与下颌骨坏死的关系
●双膦酸盐用药时间越长，下颌骨坏死(Osteonecrosis
of the jaw)发生率越高
●下颌骨坏死的发生并非双膦酸盐药物共同的不良反应，
主要是唑来膦酸和帕米膦酸 ●与原发肿瘤性质有关，唑来膦酸在治疗多发性骨髓瘤 时,ONJ的发生率最高
在骨内的半衰期很长，最长的可达10年
排泄：主要通过肾脏排泄，且肾脏清除率很高
Bps的理学
●Bps对机体毒性很低
●无致畸、致突变和致癌作用 ●对生长发育期的动物和生长期儿童的骨骼毒性作用主要表现
在长骨干骺端成棒状畸形，骨质硬化
●对骨骼以外的器官和组织的毒性，最快发生变化的是肾脏 ●口服N- Bps可引起胃肠道炎症性改变
帕米膦酸二钠
阿伦膦酸钠 利塞膦酸钠 伊班膦酸钠 唑来膦酸钠
１９８９年
１９９５年 １９９６年 １９９６年 ２０００年
瑞士
美国 英国 美国 德国 奥 地利 加拿大
博宁 阿可达
FOSMAX 天可 Actonel 唯善 邦罗力 艾本 天晴依泰 Zometo
深圳海王 诺华
美国MERCK公司 海南曼克星 河南天方药业 罗氏公司 河北医大生物 正大天晴 诺华
阿仑膦酸盐：（国外）Paget病、骨质疏松症