基金项目：国家自然科学基金（３０７３０００５）通信作者：赵立平Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ．ＺＨＡＯＬｉ‐Ｐｉｎｇ，Ｅ‐ｍａｉｌ：ｌｐｚｈａｏ＠ｓｊｔｕ．ｅｄｕ．ｃｎ·特约专稿·肠道菌群与肥胖症的关系研究进展赵立平，费娜上海交通大学生命科学技术学院，上海２００２４０摘 要：越来越多的证据表明肠道菌群与肥胖、胰岛素抵抗等代谢性疾病的发生密切相关，具体分子机制也正被逐步揭示出来。
肠道菌群不仅可调节能量代谢，促进脂肪过度积累，还是宿主全身性低度慢性炎症和胰岛素抵抗等代谢紊乱的诱发因素之一。
肠道菌群有可能成为预防和治疗肥胖症的新靶点。
关键词：肠道菌群；肥胖；代谢性疾病；慢性炎症；内毒素产生菌ＲｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｉｎｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａａｎｄｏｂｅｓｉｔｙＺＨＡＯＬｉ‐Ｐｉｎｇ，ＦＥＩＮａＳｃｈｏｏｌｏｆＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＳｈａｎｇｈａｉＪｉａｏＴｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２００２４０，ＣｈｉｎａＡｂｓｔｒａｃｔ：Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｎｇｅｖｉｄｅｎｃｅｉｎｄｉｃａｔｅｓｔｈａｔｔｈｅｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｉｓｃｌｏｓｅｌｙｌｉｎｋｅｄｗｉｔｈｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｏｂｅｓｉｔｙ，ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｏｔｈｅｒｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｅａｓｅｓ，ｗｉｔｈｔｈｅｄｅｔａｉｌｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｂｅｉｎｇｅｌｕｃｉ‐ｄａｔｅｄ．Ｔｈｅｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｃａｎｎｏｔｏｎｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｅｎｅｒｇｙｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｅｘｃｅｓｓｉｖｅｆａｔａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ，ｂｕｔａｌｓｏａｃｔａｓｏｎｅｏｆｔｈｅｐｒｅｄｉｓｐｏｓｉｎｇｆａｃｔｏｒｓｆｏｒｄｒｉｖｉｎｇｔｈｅｈｏｓｔｓｙｓｔｅｍｉｃ，ｌｏｗ‐ｇｒａｄｅｃｈｒｏｎｉｃｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｏｔｈｅｒｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｔｈｅｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｍａｙｂｅｃｏｍｅａｎｅｗｔａｒ‐ｇｅｔｆｏｒｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｏｂｅｓｉｔｙ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ；Ｏｂｅｓｉｔｙ；Ｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｅａｓｅ；Ｃｈｒｏｎｉｃｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ；Ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ‐ｐｒｏｄｕｃｉｎｇｂａｃｔｅ‐ｒｉｕｍ １８７６年前后，德国细菌学家罗伯特·科赫提出了特定的细菌会引起特定的疾病的观点，制定了研究确认传染病致病因素的科赫法则，在微生物与人类疾病之间建立了联系［１］。
而大量新的研究表明，肠道共生微生物可能在非传染性疾病如肥胖症的发生、发展中也具有十分重要的作用［２］。
１ 肠道菌群结构与功能肠道菌群结构非常复杂，功能也十分多样化。
随着近年来各种分子技术在肠道微生物群落研究中的广泛应用，人和动物肠道中定植的微生物群落的结构与功能正逐步得到揭示。
人肠道内定植着复杂的微生物群落，超过１０００种细菌，其总重量大约１．５ｋｇ，细胞总数达１０１３～１０１４，细胞总量几乎是人体自身细胞的１０倍，编码的基因数量至少是人体自身基因的１００倍［３，４］。
肠道微生物种类繁多，其中８０％～９０％由厚壁菌门（Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ）〔如梭菌属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）、肠球菌属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、乳杆菌属（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）、瘤胃球菌属（Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ）〕和拟杆菌门（Ｂａｃｔｅ‐ｒｏｉｄｅｔｅｓ）〔如拟杆菌属（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）和普氏菌属（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ）〕两个门组成，其次为放线菌门（Ａｃｔｉ‐万方数据ｎｏｂａｃｔｅｒｉａ）〔如双歧杆菌属（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）〕和变形菌门（Ｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ）〔如螺杆菌属（Ｈｅｌｉｃｏ‐ｂａｃｔｅｒ）和埃希菌属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）〕［３，５］。
肠道菌群在维持人体健康中起的作用远远超出人们的想象［６］。
肠道菌群与人体共同进化，为宿主提供其自身不具备的酶和生化代谢通路。
肠道菌群通过与人体和外界环境相互作用，影响人体的营养、免疫和代谢［６‐８］，相当于人后天获得的一个重要“器官”［９］。
２００４年美国华盛顿大学的Ｇｏｒｄｏｎ研究组发表了第１篇关于肠道菌群影响脂肪存储的论文，其后越来越多的研究表明，肠道菌群失调与肥胖及相关代谢性疾病如２型糖尿病、非酒精性脂肪肝、高血压等密切相关［９‐１４］。
因此，更清楚地揭示肠道菌群在肥胖症中的作用机制，有可能为预防和治疗相关疾病开辟新的途径。
２ 肠道菌群与脂肪过度积累Ｇｏｒｄｏｎ课题组研究表明，肠道菌群在能量代谢过程中起重要的调节作用，并首次提出了“肠道菌群作为一种环境因素调节脂肪存储”的观点。
他们发现在给予相同食物（含５７％糖、５％脂肪）的情况下，无菌小鼠在肠道内重新定植了正常菌群后，每天消耗食物量比无菌时少２９％，脂肪总量却增加４２％，提示肠道菌群能帮助宿主消化多糖而获得更多能量［９］。
将遗传性肥胖小鼠（ｏｂ／ｏｂ）的肠道菌群移植到野生型无菌小鼠体内，移植小鼠２周后脂肪存储量显著超过移植了健康小鼠菌群的对照组，表明肥胖表型可随菌群在不同个体间发生转移［１５］。
该课题组进一步研究发现，无菌小鼠可抵抗高脂膳食诱导的肥胖发生，同时给无菌小鼠和肠道内定植正常菌群的普通小鼠饲喂高脂、高糖的西方饮食，无菌小鼠体重及脂肪垫的增加显著小于肠道内定植正常菌群的普通小鼠，且能抵抗高脂饮食诱导的糖代谢紊乱和胰岛素抵抗的发生［１０］。
肠道菌群影响宿主能量储存的机制可能有以下几个方面：①肠道细菌能发酵食物中宿主自身不能消化、分解的物质，将其转化为短链脂肪酸（ｓｈｏｒｔｃｈａｉｎｆａｔｔｙａｃｉｄ，ＳＣＦＡ）等小分子物质，从而为宿主提供能量，促进脂肪的合成和存储［９］。
②肠上皮细胞可产生一种脂蛋白脂酶（ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｌｉｐａｓｅ，ＬＰＬ）的抑制因子———禁食诱导脂肪因子（ｆａｓｔｉｎｇ‐ｉｎｄｕｃｅｄａｄｉｐｏｓｅｆａｃｔｏｒ，Ｆｉａｆ）。
肠道菌群可通过抑制ｆｉａｆ基因表达，促进ＬＰＬ表达，从而促进脂肪细胞中三酰甘油贮存［９］。
③肠道菌群可促进脂肪合成基因（ｆａｓ和ａｃｃ）及其调节蛋白〔糖类反应元件结合蛋白（ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｒｅｓｐｏｎｓｅｅｌｅｍｅｎｔ‐ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ，ＣｈＲＥＢＰ）和固醇调节元件结合蛋白１（ｓｔｅｒｏｌｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｅｌｅｍｅｎｔ‐ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ１，ＳＲＥＢＰ‐１）〕基因的表达，从而促进三酰甘油在肝脏脂肪细胞中积聚［１０］。
④肠道菌群降低肝脏和肌肉的ＡＭＰ活化蛋白激酶（ＡＭＰ‐ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＡＭＰＫ）———控制细胞能量代谢的关键酶的活性，从而抑制依赖ＡＭＰＫ的脂肪酸氧化作用［１０］。
⑤短链脂肪酸不仅是宿主肠道上皮细胞重要的能量来源，还是一种重要的信号分子，至少是两种Ｇ蛋白偶联受体———ＧＰＲ４１和ＧＰＲ４３的结合配体［１６］。
Ｓａｍｕｅｌ等的研究表明，定植了具有降解功能的微生物群落多形似杆菌属（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ，Ｂ．ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ）和史氏甲烷短杆菌属（Ｍｅｔｈａｎｏｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｓｍｉｔｈｉｉ，Ｍ．ｓｍｉｔｈｉｉ）的ＧＰＲ４１敲除小鼠，体内脂肪积累程度远远小于定植同样菌群结构的野生型小鼠［１７］。
同时还发现，野生型无菌小鼠定植该菌群后，血清中的胃肠肽类激素酪酪肽（ｐｅｐｔｉｄｅＹＹ，ＰＹＹ）水平显著上升，而ＧＰＲ４１敲除小鼠血清ＰＹＹ水平没有上升。
ＰＹＹ能抑制食物摄入、胃肠排空、胰腺和肠道分泌及肠道蠕动［１８］。
作者认为，ＧＰＲ４１信号缺失和血清ＰＹＹ水平下降促进了肠道蠕动，降低了从食物中获取的能量。
因此，大量实验证据表明肠道菌群在促进宿主脂肪合成、积累方面可能起着非常重要的作用。
３ 肠道菌群与肥胖相关的系统性慢性低度炎症 肥胖症患者体内存在低度的、系统性的慢性炎症。
高脂饮食导致的肥胖小鼠中，肌肉、肝脏和脂肪组织中多种炎性因子的表达量增加，如白细胞介素１（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ１，ＩＬ‐１）、肿瘤坏死因子α（ｔｕｍｏｒｎｅｃ‐ｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒα，ＴＮＦ‐α）、单核细胞趋化蛋白１（ｍｏｎｏ‐ｃｙｔｅｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔｐｒｏｔｅｉｎ１，ＭＣＰ‐１）和ＩＬ‐６等。
这些因子参与胰岛素抵抗的形成［１９‐２１］，如ＴＮＦ‐α水平上升能促进胰岛素受体底物１（ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｓｔｒａｔｅ１，ＩＲＳ‐１）的丝氨酸磷酸化。
ＩＲＳ是胰岛素信号转导通路中的重要信号蛋白，丝氨酸／酪氨酸磷酸化是信号转导的主要环节。
ＩＲＳ‐１的丝氨酸磷酸化干扰正常酪氨酸的磷酸化，从而减弱胰岛素信号转导，导致ＩＲＳ‐１对胰岛素敏感性下降，引发胰岛素抵抗［２０］。
胰岛素抵抗发生是２型糖尿病的发病基础。
尽管这种发病机制已被广泛接受，但万方数据对引起这种炎症反应的因素一直存在争议。
比利时法语鲁汶大学的Ｃａｎｉ等研究表明，肠道菌群诱发的“代谢性内毒素血症”对肥胖症患者体内长期低水平全身性炎症反应的发生具有重要的诱导作用［２２］。
脂多糖（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ＬＰＳ）是革兰阴性菌的细胞壁成分，菌体死亡后释放出的ＬＰＳ与其受体ＣＤ１４形成复合物并被免疫细胞表面的Ｔｏｌｌ样受体４（Ｔｏｌｌ‐ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ４，ＴＬＲ４）识别，引起炎症反应［２３］。
Ｃａｎｉ研究组发现，经过２～４周的高脂食物饲喂后，小鼠体内ＬＰＳ水平比对照组增加２～３倍，并出现低度炎症，他们将这种低水平ＬＰＳ诱发的宿主炎症反应称为“代谢性内毒素血症”。
持续注射低剂量提纯的大肠埃希菌ＬＰＳ，能使饲喂正常饮食的小鼠血液中内毒素水平与高脂组相同，且两组动物的体重、空腹血糖、肝脂肪变性、脂肪组织巨噬细胞浸润、肝脏胰岛素抵抗和高胰岛素血症等生理变化也相似。
敲除ＬＰＳ受体ＣＤ１４基因后，小鼠饲喂高脂饲料或注射ＬＰＳ，均没有出现代谢失调症状［２２］。
该课题组的另一项实验表明，如果小鼠在饲喂高脂饲料的同时服用抗生素，可减少循环系统内毒素水平，从而避免代谢性失调症状［２４］。
另外，通过使用益生元（寡果糖）维持肠道内双歧杆菌数量，增强肠屏障功能，小鼠可抵抗高脂饮食诱导的内毒素水平升高及肥胖等代谢失调的发生［２２］。
分子机制可能是：益生元的摄入增加了双歧杆菌的数量，使与肠黏膜功能、肠上皮细胞增殖和分化密切相关的胰高血糖素样肽２（ｇｌｕｃａｇｏｎ‐ｌｉｋｅｐｅｐｔｉｄｅ２，ＧＬＰ‐２）表达增加，进而增加紧密连接蛋白１（ｚｏｎｕｌａｏｃ‐ｃｌｕｄｅｎ１，ＺＯ‐１）、闭合蛋白（ｏｃｃｌｕｄｉｎ）等的表达，肠通透性下降，进入宿主循环系统的ＬＰＳ减少，从而减轻宿主的炎性反应［２４］。