山东医药 2016 年第 56 卷第 1 期 达水平下降， 其下游的适应性免疫功能降低， 影响外 周免疫器官的正常功能， 从而导致机体免疫功能下 降。Brugman 等 通过对Ⅰ型糖尿病易感大鼠的研 究表明， 自发性糖尿病倾向大鼠中患病大鼠肠道拟 杆菌属数量明显高于未患病大鼠， 抗生素预处理能 够降低易感小鼠Ⅰ型糖尿病的发病率。提示肠道菌 群参与了Ⅰ型糖尿病的发生发展， 合理使用抗生素 可以影响肠道菌群的数量及分布， 并干预了相关免 疫性疾病的发生， 这为糖尿病的防治提供了新思路 和新策略。 2． 2 脑肠轴参与的肠道菌群失调 脑肠轴的微生 物轴包括中枢神经系统、 自主神经系统、 肠神经系
就会导致肠道菌群失衡， 进而引发疾病。 导致肠道 菌群失调的原因很多， 主要有饮食改变、 疾病及抗生 素的使用等。其中， 临床上最常见的原因是抗生素 的不合理使用， 尤其是广谱抗生素的长期应用。 刘 崇海等 选用临床上常用的头孢菌素类抗生素处 建立了肠道菌群失调动物模型， 并经口灌 加 重 菌 群 失 调。 研 究 证 实 了 Toll 样受体（ TLＲ） 是天然免疫中的重要模式识别受 体， 经逐级信号传导过程参与抗感染的炎症过程 。 TLＲ 基因表 当肠道正常菌群受到抗生素的影响后， 99
基金项目： 辽宁省教育厅科学基金项目 （ L2012325 ） 。 mail： changdlmedu@ gmail． com） 通信作者： 吴大畅 （ E-
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将导致肠道内微生态环境紊乱， 进而导致全身免疫 1 受体起到抑制免疫系统的功 系统过度活跃。 PD能， 其受体缺失， 免疫系统会出现过激反应， 最终导 致自体免疫疾病， 如糖尿病、 自身免疫性脑脊髓炎、 HIV 感染等。 受 淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒感染、 此影响， 肠道菌群的构成亦会发生明显变化 ， 主要益 生菌如双歧杆菌减少到可检测下限， 而通常情况下 数量较少的有害肠杆菌属细菌数量却增加至原有的 400 倍左右。另有实验表明， PD1 受体缺失实验鼠 体内产生炎症细胞因子的辅助性 T 细胞的数量增 加到原来的 4 倍， 通常只存在于肠道内的肠道细菌 抗体在血液中也被检测出来。 由此， 研究人员得出 以下结论： 肠道内微生态环境紊乱可导致全身免疫 系统过度活跃， 进而有可能出现自体免疫性疾病等 病态改变。 3． 2 肥胖 肥胖是一种全身低度炎症性疾病。 目 前， 研究者普遍认为肠道菌群在能量代谢过程中起 100
胞的数量也逐渐增加。 1． 2 肠道菌群参与的黏膜免疫反应
肠道黏膜免 疫反应主要依靠肠腔内黏膜表面的免疫球蛋白 （ sI-
gA 为主 ） 和淋巴细胞为主的免疫活性细胞， 共同完 ［4 ］ 成肠道的局部免疫功能， 其主要功能有 ： ① 阻断 细菌对黏膜的黏附， 使其不能形成集落， 达到排斥细 菌的目的； ② 中和病毒作用； ③ 中和毒素作用； ④ 对以异物形式摄入和从空气中吸入的某些抗原物质 具有封闭作用， 使外来抗原游离于黏膜表面， 不致进 入机体， 避免引起全身性免疫反应； ⑤ 激活补体的 C3 旁路途径， 参与补体和溶菌酶协同抗菌作用； ⑥ 阻止机体对肠腔内共栖的正常菌群产生免疫应答 。 由此推测， 肠黏膜免疫屏障的损害可能与肠外细菌 、 内毒素移位及诱导全身过度、 失控、 自毁的炎症性反 应密切相关。 2 2． 1 肠道菌群失调 抗生素诱导的肠道菌群失调 正常生理状态 ， 下 肠道菌群与机体处于动态平衡状态 ， 但当正常菌 、 群受到来自于机体内外的理化 生物因素的刺激时，
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“代谢性内毒素血症 ” 用的 假说， 用以解释肥胖症患 者体内长期低水平全身性炎症反应状态 ： 饮食诱导 肠道菌群改变， 机会致病菌数量增加， 肠屏障保护菌 数量下降， 导致肠道通透性增强， 入血内毒素量增 加， 引发慢性炎症反应， 进而产生肥胖等代谢失调。 3． 3 2 型糖尿病 2 型糖尿病是一种以肥胖诱导 的胰岛素抵抗为基础的代谢性疾病 。近来的研究显 示， 人体肠道微生物组与肥胖的发生发展 、 心血管疾 病和代谢综合征（ 如 2 型糖尿病 ） 有着密切的联系。 ［13 ］ 黄旭东等 通过对 30 例 2 型糖尿病患者粪便的研 究发现： 该类患者肠杆菌科的数量明显增加 ， 而双歧 杆菌和拟杆菌的数量显著下降； 这种现象同样出现 在空腹血糖大于 11． 1 mmoL / L 的患者中， 且变化较 空腹血糖小于 9． 0 mmoL / L 的人群更加显著。 这充 分证明了 2 型糖尿病与肠道菌群失调有着紧密的联 ［14 ］ 系， 并与血糖水平呈现一定相关性。 韦婷等 的研 Leper 突变的 2 型糖尿病模型会导致肠道菌 究显示， 群的改变， 并且证实了乳杆菌属和糖尿病的血糖变 化呈负相关。 Vrieze 等 也报道了糖尿病患者肠 糖诱发胰岛素的 道双歧杆菌数量降低， 糖耐量受损、 分泌不足， 增加毒素血症的发生率。 若肠道菌群长 期处于失衡状态， 长期高脂肪、 低膳食纤维导致肠道 内病原菌数量增加， 相应的病菌抗原亦增加， 有益菌 ， 数量减少 取而代之的是有害菌产生的内毒素破坏 肠道黏膜， 使得肠道通透性增加， 内毒素入血； 免疫 系统因感染而分泌炎症因子， 最终炎症因子会散布 全身， 导致慢性病， 加速衰老等， 这也符合 Cani 提出 ［12 ］ “代谢性内毒素血症” 的 假说 。 3． 4 肠癌 具核梭杆菌是一种革兰阴性口腔共生
山东医药 2016 年第 56 卷第 1 期
肠道菌群失调及其相关疾病研究进展
杨泽冉， 辛毅， 侯洁， 曹雪姣， 吴大畅 （ 大连医科大学， 辽宁大连 116044 ）
摘要： 肠道正常菌群参与机体的物质代谢 ， 营养物质的吸收合成， 并能够促进生长发育， 维持人体正常生理活 动， 其对胃肠道消化和免疫作用的发挥与肠杆菌 、 肠球菌、 类杆菌和乳杆菌的关系密不可分 。 肠道黏膜免疫反应主 要依靠肠腔内黏膜表面的免疫球蛋白 （ sIgA 为主） 和淋巴细胞为主体的免疫活性细胞 ， 共同完成肠道局部免疫 。 抗 2型 生素的使用可诱导肠道菌群失调 ， 脑 － 肠轴参与了肠道菌群失调 ， 其不仅可引起全身免疫疾病 ， 还能导致肥胖、 糖尿病及肠癌。 关键词： 肠道菌群； 菌群失调； 肥胖； 2 型糖尿病； 肠肿瘤 doi： 10． 3969 / j． issn． 1002266X． 2016． 01． 039 中图分类号： Ｒ378 文献标志码： A 266X（ 2016 ） 01009903 文章编号： 1002-
山东医药 2016 年第 56 卷第 1 期 菌， 是牙周炎主要致病菌。 在口腔乃至全身感染性 疾病中检出率极高， 与临床厌氧菌感染关系密切。 加拿大学者 Holtmeier 等
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gut microbiota and the immune system［ J］ ． Gut Microbes， 2014 ， 5 （ 3 ） ： 411418． ［ 5］ 刘崇海， 刘恩梅， 等． 抗生素诱导小鼠肠道菌群失调对 杨锡强， 4 基因表达的影响［J］ ． 重庆医科大 免疫功能和 Toll 样受体 2 、 2007 ， 32 （ 8 ） ： 839842． 学学报， ［ 6］ Brugman S， Klatter FA， Visser JT， et al． Antibiotic treatment partially protects against type 1 diabetes in the BioBreeding diabetesprone rat． Is the gut flora involved in the development of type 1 diabetes［ J］ ． Diabetologia， 2006 ， 49 （ 9 ） ： 20152018． ［ 7］ 付蕾， 郑鹏远， 等． 双歧杆菌对应激大鼠肠道菌群及促 冀建伟， ． 世 界 华 人 消 化 杂 志， 肾上腺皮质 激 素 释 放 激 素 的 影 响［J］ 2010 ， 18 （ 15 ） ： 15441549． ［ 8］ Keir ME，Freeman GJ，Sharpe AH，et al． PD1 regulates selfreactive CD8 + T cell responses to antigen in lymph nodes and tissues ［ J］ ． J Immunol， 2007 ， 179 （ 8 ） ： 50645070． ［ 9］ Collins KH，Paul HA，Ｒeimer ＲA，et al． Ｒelationship between inflammation，the gut microbiota，and metabolic osteoarthritis development： studies in a rat model［J］ ． Osteoarthritis Cartilage， 2015 ， 23 （ 11 ） ： 19891998． ［ 10］ Shen J， Obin MS， Zhao L． The gut microbiota， obesity and insulin resistance［ J］ ． Mol Aspects Med， 2013 ， 34 （ 1 ） ： 3958． ［ 11］ Besten G，van Eunen K，Groen AK，et al． The role of shortchain fatty acids in the interplay between diet ，gut microbiota，and host energy metabolism［ J］ ． J Lipid Ｒes， 2013 ， 54 （ 9 ） ： 23252340． ［ 12］ Cani PD， Amar J， Iglesias MA， et al． Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance［J］ ． Diabetes，2007 ， 56 （ 7 ） ： 17611772． ［ 13］ 黄旭东， 郑赵利， 等． 2 型糖尿病患者肠道菌群的研究 郑晓鹏， ［ J］ ． 河北医学， 2011 ， 17 （ 8 ） ： 10411043． DB 小鼠的小肠菌群结 ［ 14］ 韦婷， 等． 2 型糖尿病 BKS胡芳， 张红琳， J］ ． 生命科学研究， 2012 ， 16 （ 6 ） ： 483488． 构差异性分析［ ［ 15］ Vrieze A，Holleman F，Zoetendal EG，et al． The environment within now gut microbiota may influence metabolism and body composition［ J］ ． Diabetologia， 2010 ， 53 （ 4 ） ： 606613． ［ 16］ Holtmeier W， Kller J， Geisel W， et al． Development and compartmentalization of the porcine TCＲ delta repertoire at mucosal and extraintestinal sites： the pig as a model for analyzing the effects of age and microbial factors［J］ ． J Immunol，2002 ， 169 （ 4 ） ： 19932002． ［ 17］ Appleyard CB ，Cruz ML，Isidro AA，et al． Pretreatment with the probiotic VSL3 delays transition from inflammation to dysplasia in a rat model of colitisassociated cancer［ J］ ． Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol， 2011 ， 301 （ 6 ） ： G1004G1013． ［ 18］ Zhang JW，Du P，Gao J，et al． Preoperative probiotics decrease postoperative infectious complications of colorectal cancer［ J］． Am J Med Sci， 2012 ， 43 （ 3 ） ： 199205． 0206 ） （ 收稿日期： 2014-