脂肪肝发病机制及其“二次打击”假设
脂肪肝是肝脏对各种代谢异常改变产生应激反应引起的肝实质细胞脂肪变形态学上的脂肪变性(fatty degenera
tion)、脂肪侵润(fatty infiltration)、脂肪储积(steatosis)、脂肪沉着(fat deposition)及脂肪变态(fatty metamaorphc~is)等术
语均含义类同。
依病因脂肪肝分为酒精性脂肪肝(alcoholic fatty liver．AFL)和非酒精性脂肪肝(nomalcoho[ic fatty liver
NAFL)两类．前者是酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)的一种类型；后者可以是一个独立的疫病，但更多见的还是
全身性疾患在肝脏的一种病理过程，近年认为它和非酒精性脂防肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)可同视为非酒
精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease．NAF[ D)或非酒精性脂肪储积综合征(normlcoholic steatosis syndrome)的
一种临床类型。
脂肪肝可以主要由一种病因引起．也可由多种病因同时作用或先后参与。
无论是原发性或继发性脂肪
肝．其发生和发展与多种病理生理改变的级连反应有j∈，近来重视脂肪肝发病的某些相关因素，并提出形成级连反应的
二次打击假设。
脂肪肝发病的相关因素
1．肝脏脂质代谢障碍：肝脏脂质代谢稳态的变化是构成各种形式脂肪肝的基础，包括肝脏摄取游离脂肪酸(FFA)增
加，FFA 内源性台成增加、线粒体B氧化障碍和三酰甘油(TG)运转障碍。
脂防氧化代谢主要在线粒体内进行，由于
线粒体DNA(mDNA)映乏组蛋白及非组蛋白的保护，缺乏修复功．易受细胞内氧自由基侵袭，导致mDNA 的碱基对缺
失突变，从而影响肝细胞脂肪代谢和能量转换，诱发肝损伤肝细胞内增多的FFA 本身有很强的细胞毒性，且可通过加
强肿瘤坏死因子(TNF)等细胞因子的毒性．引起线粒体功能不全、肝细胞变性、坏死和炎性细胞浸润。
2胰岛索抵抗(insulin res~tance．IR)：大泡型或混合型脂肪肝病变的各种精因几乎普遍存在IR发病机制胰岛素
的主要效应器官是肝脏、骨骼肌和脂肪组织．效应器官对胰岛素的敏感性和(或)反应性降低．则表现出lR。
由于肝脏
和外周脂肪肌肉组织对胰岛素作用的生物反应低于最适度水平，出现代偿性高胰岛索血症伴多元代谢紊乱的应激反
应 lR 促使外周脂解和肝摄取FFA 增加、脂氧化酶(Lipoxygenases)细胞色素
p450 2E1(CYP 2E1)和CYP4A表
达增高及FFA的口氧化障碍；线粒体功能不全的发生加剧脂质过氧化反应，导致能量稳态失调；铁吸收增加及其蓄积削
弱了胰岛索效应及网状上皮系统功能；IR相关激素如瘦素作者单位：200001 上海市第二医科大学仁济医院上海市消
化疾病研究所基础医学与临床。
(Leptin)、雌激素、皮质醇、生长激素、胰高血糖素及胰岛索样生长因子等相应增高，以及细胞因子如TNFa、转化生长因子(TGF )、干扰素 (7．IFN)及IL-8等增加，进一步升导代谢和免疫功能紊乱
3 CYP 2El和CYP4A 的作用：酒精、高血糖、瘦素及FFA等均可诱导CYP 2El表达增加．后者通过氧应激和脂
质过氧化反应彳卜导线粒体功能不全及脂肪肝相关病变的发牛。
在IR和多币饱和脂肪酸储积时，过氧化物酶体增殖物
活化受体(pemxisome proliferator．activated receptor ，PPAR a)依赖性的CYP 4EA表达增高也参与作用，近来认为，内毒
素、TNF等可通过诱导肝脏ppAR n表达减少，引起一系列与脂质代谢有关的蛋白质和酶基固的转录水平降低，促使脂
肪肝的发生发展。
4 氧应激和脂质过氧化反应：氧应激状态系指来自分子氧的游离基或反应性氧化物(ROS)及其代谢物的产生超
过对其防御或去毒能力。
即促氧化物与抗氧化物之间的动态平衡失调。
线粒体是氧应激和ROS产生的最大来源
ROS通过传递1个或2个电子．氧化大分子物质，引起DNA损害、蛋白质和脂质等氧化和再氧化损害 ROS除直接造成
肝损伤外，另一重要的发病机制是通过脂质过氧化反应引起。
脂质过氧化为氧应激增强后发生的ROS氧化生物膜，
ROS与膜磷脂的多不饱和脂肪酸起过氧化反应形成脂质过氧化物(LPO)．过氧化脂质不仅使内源性ROS增加、毒性增
加．且可抑制抗氧化等．增加对外源性过氧化物毒害的敏感性。
5免疫反应：新抗原表达如过氧化脂质诱致膜蛋白变异，己醛与异常肝蛋白和酶共价结合形成醛加台物及Mallo．
ry小体具抗原性；淋巴细胞表型改变如CD4／CD6、CD56／CD8和CD25／cD2增高等；体液抗体如NAFLD的lgM 类抗
体及ALD的fgA类抗体的出现；内毒索及TNF a的增高等均可能参与免疫反应介导的发病机制。
6．遗传因素：无论是酒精性或非酒精性，都存在一定的遗传发病因素。
肥胖和糖尿病的脂肪肝大多为可逆性除非
并发基底膜胶原沉着及微血管病变，遗传因素参与致病，常见于HLA DR4、B13和B15表型者。
ALD是多基因遗传病，
乙醇脱氢酶(Pd3H)、CYP 2El、醛脱氧酶(ALDH)均有遗传的多型性．当存在高活性ADH 同工酶、高活性CYP 2E1或低
活性ALDH时，可致乙醛产生率增加而氧化率减低。
二、脂肪肝发病机制的二次打击
愈来愈多的证据表明，NASH与酒精性脂肪肝炎(ASH)可能存在着共同的发病机制。
它们两者常存在着胰岛素抵
抗 CYP 2El表达增加、肝细胞ATP储备减少，肝细胞对168 TNF—a毒性敏感性增高，低水平内毒素血症、巨噬细胞活化、
细胞因子释放增多及免疫反应异常等多环节的病理生理改变。
从病理上看．NASH 几乎难区别于ASH，临床流行病学
的调查也表明，某些危齄因素对两者都可能起致病作用。
如何解释不同病因可产生相似的病理生理及组织变化，且有些
脂肪肝患者不论其何病因，从不进展为脂肪性肝炎和肝纤维化。
近来有些作者提出以氧应激和脂质过氧化为轴心的“二
次打击 (two hits)假设，把包括酒精、肥胖、糖尿病、药物及其他代谢异常等病因引起的脂肪肝病变，均纳^“二次打击”统
一发病机制予以解释。
许多发病因素通过增加氧化活性和脂质过氧化作为共同致病途径对肝脏实施二次打击．导致脂
肪肝发生及其后病变进展。
初次打击(first h：t)诱发脂肪肝。
各种不同病因通过氧应激促使ROS增加作为发病的基础机箭线粒体是肝脏
FFA 0氧化、ATP形成及ROS形成的主要部位，线粒体在氧化脂舫和其他燃料供给大多数细胞ATP时，快速形成ROS．
因此，线粒体又是ROS打击的首要靶子。
乙醇、药物、饮食含多不饱和脂肪酸、细胞内FFA增多、肝细胞CYP 2El表达
增加及胰岛素抵抗等均通过氧应激反应增加ROS的产生引起氧化或再氧化的损害。
胰岛素抵抗因兼有脂解增加、脂舫
酸0氧化增加、氧应激增加、肝细胞对ROS损害敏感及线粒体结构和功能缺陷等因素存在．易经初攻打击发生脂肪肝。
轻度ROS增加不足以造成DNA和肝细胞损害，这与未能足够启动脂质过氧化反应，正常细胞防御机制能与之抗衡有
关，此外，ROS轻度增高被认为有抗凋亡作用。
多数病因引起的脂肪肝，单由氧应激诱致结构和功能改变是可逆的。
第二次打击(second hit)导致脂肪肝发生炎症、坏死和纤维化。
脂肪肝发生后，须经脂质过氧化这一生化和结构破坏
性反应的打击，才能促进病变进展。
脂质过氧化增加来自于持久大量的ROS产生除原先存在的致氧应激增强的有关
因素继续作用外．另一些新的或附加因素可增加脂质过氧化对肝脏进行第二次打击，如内毒素、铁、许多伴ROS代谢物
的药物、缺血再灌注、TNF'a增多、CYP 2El表达伴PPAR a表达减少、胰岛素抵抗持续存在、活化的炎症细胞和血管内
皮细胞参与释放ROS等。
LPO不仅促使ROS增高，且直接损细胞膜，还可抑制抗氧化系统削弱细胞防御机制。
由肝
细胞释放的丙二醛(MDA)和壬烯(HNE)是两个强毒力的脂质过氧化物，它们与枯否细胞及肝细胞释放的细胞因子起进
一步介导肝细胞死亡、Mallory小体形成、肝星状细胞活化和肝纤维化形成、肝内炎症细胞浸谰等改变。
双打击假设强调了脂肪肝发病机箭中线粒体、氧应激、脂质过氧化及细胞防御机箭改变的作用及其相互关联的关
系。
这无疑会促进相关分子生物学的研究，探寻与NASH及ASH遗传敏感性有关的
基因，开拓临床防治对策的新思路。
体外实验和动物模型研究表明，单纯乙醇诱导而不附加其他额外的氧应激来增加脂质过氧化，难发生炎症和纤维化。
目
前临床还缺乏氧应激和脂质过氧化的可靠生化标志物，故对疑有炎症和纤维化的脂肪肝患者应进行组织学检查，以期提
供音理有效的治疗。
二攻打击假设还处于萌芽阶段，尽管提出了基本概念，但总体理论体系仍不够完整，有关这方面
的进展值得引起我们的重视。