第八章基因突变遗传物质的改变•基因突变(genic mutation)或点突变(point mutation)I. 基因突变的概说II.基因突变的性质III.基因突变的检出IV.基因突变的分子基础V.生物体的修复机制•染色体改变(chromosomal variation, aberration)I. 染色体结构改变II. 染色体数目改变白化病•基因突变的概说1.基因突变的类型1）按突变的表性特征分类: 突变发生后出现的表型改变是多种多样的，有的可能十分微弱，需要精细的生化技术才能检测出与野生型的差别，有的突变的表型效应可能是如此之大，以致产生形态上的严重缺陷甚至死亡。

基于突变被辨认的方法，可以将突变类型分类:形态突变、生化突变、致死突变:(1) 形态突变(morphological mutation): 突变主要影响生物体的外在可见的形态结构，故又称可见突变(visible mutations) ，如形状、大小、色泽等的改变。

(2) 生化突变(biochemical mutations): 突变影响生物的代谢过程。

导致一个特定的生化功能的改变或丧失。

例如某野生型细菌可以在基本培养基中生长，而突变体一定要在基本培养基中添加某种氨基酸才能生长，这一现象被认为是发生了生化突变。

在人类群体中，由于某种生化突变产生了代谢缺陷，如苯丙酮尿症和半乳糖血症等等，将这类遗传病称为先天性代谢缺陷。

a.失去功能的突变(loss-of-function mutations): 突变事件通常是破坏性的，突变事件导致功能丧失，完全丧失基因功能的突变称为无效突变(null mutation) 。

b.渗漏突变(leaky mutation)：有时，功能的失活不完全，仍保留了一些功能，但在杂合状态不能产生足够多的野生型表型，这种情况下新的等位基因称为渗漏基因(leaky gene)，这类突变称为渗漏突变。

通常，丧失功能的突变是隐性的。

有时候，丧失功能的突变也可以是显性的，杂合子单个野生型等位基因不能提供足够数量的基因产物来形成正常表型。

c.获得功能的突变(gain-of-function mutation) :有时候，突变事件引起的遗传随机变化有可能使之获得某种新的功能。

在杂合体中，获得功能的突变极有可能是显性的突变，并能产生新的表型。

（3）致死突变(lethal mutation): 影响生物体的生活力，导致个体死亡的突变。

致死突变可分为显性致死和隐性致死两类，显性致死在杂合状态时就有致死作用，而隐性致死则在纯合态时方有致死作用。

一般以隐性致死较为常见。

但致死突变不一定都伴有可见的表型效应，因为致死突变的致死作用可以发生在不同的发育阶段，如配子期、合子期或胚胎期致死，就见不到成体的表型效应。

（4）条件致死突变(conditional lethal mutations)：在某些条件下能成活，而在某些条件下是致死的。

例如T4噬菌体的温度敏感突变型在25C时能在E·coli 宿主细胞中正常生长，形成噬菌斑，但在42C时不能生长。

利用条件致死突变，可以研究基因作用的敏感时期。

2）.按发生突变的时间和细胞分类基因突变可以发生在体细胞或生殖细胞中，这两种突变有完全不同的后果。

（1）体细胞突变(somatic mutations):如果在保持分裂的身体组织的一个细胞发生了突变，这个细胞便成为一群相同突变细胞的祖先，因为所有这些突变细胞都来源于那个发生了突变的细胞，在发育过程中通常形成一个“突变体区(somatic mutant)，这是由发生表型变化的突变细胞形成的一个可见的斑块。

在发育过程中，体细胞突变事件发生愈早，突变体区就会愈大，对表型的影响就愈大。

如果突变发生在一个不再分裂的细胞中，它对表型的影响可能被忽略。

引起癌症的突变是一个特例，突变发生在原癌基因则引细胞发生不可控制的分裂从而导致肿瘤的发生。

体细胞突变一般不能遗传给后代。

(2) 生殖细胞突变(germinal mutation) ：生殖细胞突变发生在种系(germ line)中。

如果突变的性细胞参与受精过程，那么突变基因就会传给下一代。

最典型的例子是性连锁遗传的血友病突变在欧洲王室通过维多利亚女皇在其整个家系中的遗传。

II. 基因突变的性质1. 稀有性: 突变率(mutation rate)很低，高等生物：10-5~10-10，细菌：10-4~10-102. 可逆性：正向突变(forward mutations)反向突变或回复突变(reverse or back mutations)例如：大肠杆菌his+ 4×10-82×10-6 his-3.多方向性：复等位基因（multiple allele)A◊a1,a2,a3,……an例一：ABO血型遗传:IA、IB →i 3个复等位基因例二：家兔毛色遗传:4个复等位基因:C→cch→ch →cIII.基因突变的分子基础按突变发生的原因分类1 自发突变(spontaneous mutation):自然状况下发生2 诱发突变(induced mutation): 诱变剂引起的突变。

1.自发突变的分子机理: 自发突变可能由DNA复制错误,自发损伤和转座因子等多种原因引起.1) DNA复制中的错误: 碱基替换遗传物质是DNA, DNA复制是半保留复制,如果发生错误,引起碱基替换(base substitution), 即一对碱基被另一对碱基替换，造成DNA遗传信息的改变。

从而导致基因突变. 正常情况下,亚氨基态的鸟嘌呤(G)只与胞嘧啶C配对, 但有时G 可转变成氨基形式,可以与胸腺嘧啶(T)配对, 经一次复制, DNA分子中的G-C 对变成了A-T对. 这种互变异构可以在DNA复制中自发产生.碱基替换可以分为转换和颠换:a. 转换(transitions): 嘌呤替代嘌呤或嘧啶替代嘧啶A◊G G◊A T◊C C◊Tb. 颠换(Transversions): 嘌呤替代嘧啶或嘧啶替代嘌呤A◊C A◊T C◊A T◊Ac. 移码突变（frame-shift mutation）: 在DNA复制中在编码区发生增加或减少一个或几个碱基对所造成的突变。

移码突变可造成蛋白质分子发生较大的结构改变。

ACG GCT TCA AAG AACAGG CTT CAA AGA ACC2) 自发损伤(spontaneous lesions) :即自然产生的DNA损伤引起突变：如脱嘌呤和脱氨基：a. 脱嘌呤：最为常见，由于DNA分子中碱基和脱氧核糖间的糖苷键受到破坏，从而引起一个鸟嘌呤(G)或腺嘌呤(a)从DNA分子上脱落下来。

造成DNA损伤，产生无嘌呤位点，在DNA 复制中引入错误；或由修复系统移去无嘌呤位点或插入一个碱基而引起突变b. 脱氨基：胞嘧啶脱氨基变成U,U与A配对，结果使G-C对变成A-T对（转换）c. 氧化性损伤：个体自然产生的自由基，氧化物如超氧基、氢氧基及过氧化基，能对DNA 造成氧化性损伤，引起突变，导致人类疾病。

2.诱发突变：是由各种诱变剂（物理或化学的）诱发的突变。

诱变剂可以取代碱基，改变碱基或破坏碱基，使DNA发生错配，而引起基因突变。

1）碱基类似物：与碱基结构类似，可替代正常碱基掺入DNA分子，引起碱基替换。

如5-溴尿嘧啶（BU）是胸腺嘧啶T的类似物，可掺入DNA分子中。

BU有两种互变异构体: 酮式和烯醇式。

酮式与A配对，而烯醇式与G配对，这样很容易引起G-C对与A-T对的互相转换。

除BU外，5-溴脱氧尿苷（BrdU），5-氟尿嘧啶，5-氯尿嘧啶及其脱氧核苷，2-氨基嘌呤（2-AP）等都是碱基类似物。

2）烷化剂：通过改变碱基结构使DNA中的碱基发生烷化作用，引起特异性错配，或脱嘌呤。

包括芥子气，甲磺酸已酯(EMS)，亚硝基胍(NG)等。

如EMS,使G的N位置带有已基（已烷化），成为7-已基鸟嘌呤，不与C配对而与T配对，使G-C转换成A-T。

3）嵌合剂：啶类染料的分子为平面结构，大小与碱基对差不多，可插入DNA双链核心堆积的碱基对之间，在嵌入的位置引起单个碱基对的插入或缺失，造成移码突变。

如口丫啶橙，溴化乙锭（EB），原黄素和黄素等。

4）紫外线（UV）:可使DNA产生很多光生成物，如环丁烷嘧啶二聚体。

３．基因突变对遗传信息的影响1）碱基替换的影响：单个碱基替换如果发生在基因编码区，则会改变一个密码子，可以引起蛋白质一级结构中某个氨基酸的变化。

(1)同义突变(samesense mutation) ：由于遗传密码具有简并性。

所以有时碱基替换密码子改变但并不改变氨基酸。

如GAU→GAC，但仍是天冬AA，无突变效应，密码子的简并性大大削弱了突变的危害性，是DNA的容错机制。

(2) 错义突变(missense mutation)：指碱基替换密码子改变引起氨基酸的改变。

错义突变使蛋白质一级结构改变，导致蛋白质活性和功能不同程度的改变。

一般性质相似的氨基酸替换对蛋白质的影响小，而性质不同的氨基酸的替换可能强烈影响蛋白质的功能。

例如人的镰刀型贫血症（HbS）是由血红蛋白编码基因中的CTT(CTC)变成CAT（CAC），使血红蛋白β链N端第六位的谷氨酸变为缬氨酸，结果使血红细胞成为镰刀型，引起严重的溶血性贫血，称为镰刀型贫血症(HbS) ，寿命很短。

如果是赖氨酸取代谷氨酸，也改变血红蛋白的性质，引起轻度贫血症（HbC）。

（3）无义突变（nonsense mutation):碱基替换使编码氨基酸的密码子突变为终止密码子，转录出的mRNA在翻译时提前终止，形成的肽链不完全，一般没有活性。

形成的终止密码子为TAG、TGA或TAA，分别称为琥珀突变、赭石突变和乳白突变（4）通读（reading through): 碱基替换使终止密码子突变为编码氨基酸的密码子，转录出的mRNA在翻译时不能适时终止，直到另一终止密码子为止。

2）移码突变的影响：在DNA分子的外显子中遗传信息是按三联体密码子排列的，插入或缺失１个或２个或４个碱基会改变阅读框架，结果翻译出来的蛋白质的氨基酸序列也完全改变，但如果插入或缺失３个碱基，则在翻译出的多肽链上只是多或少一个AA，而不会完全打乱AA序列。

3）突变热点和增变基因：理论上，DNA任何位点都可以发生突变，但实际上DNA分子上不同部位有着不同的突变率。

（1）突变热点：突变率大大高于平均突变率的位点。

如５－甲基胞嘧啶（MeC）的存在，MeC 脱氨后生成T，不可被校正，而引起突变，C脱氨后变成U，容易被校正。

另外一些短的重复系列也易形成突变热点，易发生嵌入和缺失，因DNA复制前模板链与新生链之间的滑动造成。

（2）增变基因（mutator gene）：指某些基因突变后可使整个基因组中的突变率明显上升的基因。