伏立康唑
棘白菌素
抑菌剂
杀菌剂
杀菌剂？
抑菌剂
对于曲霉，有些研究显示伏立康唑有杀菌效果，有些研究则显示是抑菌效果。
9
Expert Opin. Pharmacother. 2008; 9(6): 927-935..
体外试验显示卡泊芬净对念珠菌的杀伤作用
•A
•B
•C
•电镜照片：白色念珠菌暴露于 (A) 对照； (B)卡泊芬净，浓度=80% MIC ；(C)卡泊芬净，浓度=100% MIC。比例尺为1 mm
胃肠道
心脏
输液相关反应
肌酐清除率 < 50ml/min， 剂量减半*
肌酐清除率 无需调整剂 < 50ml /min时， 量 不推荐静脉给 药
24
氟康唑中国说明书 美国说明书 伏立康唑中国说明书 伊曲康唑美国说明书 泊沙康唑美国说明书
Outline
作用机制
药物敏感性
PKPD
安全性
指南回顾
25
抗真菌药物的常见不良反应
肝脏 肾脏 中枢神经系统 视觉 皮肤
念珠菌属 隐球菌属 其它酵母菌* 曲霉菌属 接合菌 其它霉菌* 地方性真菌
81.7 4.0 1.2 8.3 1.1 1.6 1.9
42.6 2.1 3.3 33.8 5.2 7.6 1.2
31.6 0.0 2.7 50.7 6.4 6.4 0.5
32.7 48.7 3.4 4.9 1.1 1.5 1.6
10
Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 1999；33:75–80
Outline
作用机制
流调和药物敏感性
PKPD
安全性 指南回顾
11
非白念珠菌比例升高（中国）
• CHIF-Net：
2009年-2010年，中国12家医院微生物实 验室（ICU标本占34.3%），全身各部位 标本814株酵母菌（血液标本42.9%）
T1/2：排泄半衰期； Vd/F：口服后的表观分布容积； CL：表观总清除率
19 1. Li Y, Theuretzbacher U, Clancy CJ, et al. Clin Pharmacokinet. 2010;49(6):379-96.
泊沙康唑肺泡浓度高于血浆浓度
泊沙康唑1 血浆 肺泡细胞
22 Pharmacology
2006;78:161–177
不同剂量下卡泊芬净平均谷浓度
ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Mar. 2002, p. 739–745
23
肝肾功能不全患者抗真菌药物的剂量调整
--- 中重度肾功能损害的患者，三唑类静脉给药受限
氟康唑
100% 90% 90% 80%
• CHIF-Net（2009-2012）： 氟康唑 米卡芬净
100%
伏立康唑
伏立康唑 两性霉素B
卡泊芬净
80%
70% 70% 60% 60% 50% 50% 40% 40% 30% 30% 20% 20% 10% 0% 10% 0%
白念
光滑
热带
近平滑
13
光滑
热带
好，在ICU或非白念患者可选择棘白菌素类药物作为临床
的一线用药。
15
曲霉病患者中实体肿瘤比例远低于传统高危 因素患者 依据EORTC诊断标准
60.00% 50.00%
40.00%
30.00%
20.00%
10.00%
1.6%
0.00%
5.5%
4.3%
Lin,et al(欧美日1995-2001)) PATH（北美2004-2008） SAIF（法国2005-2007）
20
1. Conte et al, Antimicrob Agents Chemother 2008;53(2):703-707 2. Crandon et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:5102-5107
三唑类药物的药代动力学
参数
生物利用度 蛋白结合率
常见抗真菌药物对曲霉菌的敏感性
曲霉体外药敏：国内数据
烟曲霉
黄曲霉
黑曲霉
土曲霉
构巢曲霉
国内8家医院检验科历时3年，收集107株曲霉，由协和医院统一采用Etest方法 进行药敏检测
17
Chinese Medical Journal 2010;123(19):2706-2709
Outline
作用机制
流调和药物敏感性
泊沙康唑
4
系统性抗真菌药：中国
泊沙康唑
伏立康唑 氟康唑
伊曲康唑
唑类 多烯类 棘白菌素
脂质体两性霉素B 两性霉素B 卡泊芬净 米卡芬净
5
尺 有 所 短 ， 寸 有 所 长
随 才 器 使 ， 相 得 益 彰
6
Outline
作用机制
流调和药物敏感性
PKPD
安全性 指南回顾
7
抗真菌药物的作用机制
卡泊芬净 – 抑制葡聚糖合成酶 合成，影响细胞壁合成
白念 35%
光滑 13%
白念 40%
热带 17%
近平滑 21%
12
J Antimicrob Chemother. 2014 ;69(1):162-7
J. Clin. Microbiol. 2012, 50(12):3952
中国常见抗真菌药物对念珠菌敏感性
Chifnet
• CHIF-Net（2009-2010）：
hematological malignancy
SOT
HSCT
Solid tumor
Clinical Infectious Diseases 2001; 32:358–66 Journal of Infection, 2012,65,453-464
Clin Microbiol Infect 2011; 17: 1882–1889
0.00%
念珠菌
曲霉菌
隐球菌
2
其他丝状真菌 其他酵母菌
Int J Antimicrob Agents.2014 Oct;44(4):320-6
2.
念珠菌与曲霉是最常见的致病真菌
2004-2008年间美国医院内IFI病原体的分布(%)
普通病房 (n =3,640) 血液恶性 肿瘤 (n =1,010) 造血干细 胞移植 (n =377) HIV (n =263) 新生儿监 护病房 (n =54) 实体器 官移植 (n=886) 实体肿瘤 (n =863) 外科 (非移植) (n =1,906) 合计 (n =6031)
96.3 0.0 0.0 1.9 1.9 0.0 0.0
57.2 6.4 1.0 26.0 1.7 4.7 2.6
89.2 1.6 1.2 4.9 0.0 1.3 0.8
91.2 1.0 0.8 3.4 0.6 1.5 0.7
75 4.5 1.4 12.3 1.4 2.7 1.6
*其它酵母包括6例马拉色菌属 ，26例肺孢子菌，12例红酵母，21例啤酒酵母和6例毛孢子菌 *其它霉菌包括2例支顶孢菌,9例交链孢霉,3例双极孢菌，53例镰刀霉，10例拟青霉菌,13例赛多孢子菌，6例足分枝霉菌和1例白色簇 孢霉
4.6
1-2 0.2-0.5 肝 ： CYP2C19 ， 2C9，3A4 6-24（变化的）
肝：葡萄糖苷醛酸化 肝：11%代谢 15-35 22-31
<1%原形从尿中排出 肝 肝 80% 原 形 从 尿 66% 原形从粪便中排 <1% 原 形 从 尿 <2% 原形从尿中排 中排出 出 中排出 出
T1/2：排泄半衰期； Vd/F：口服后的表观分布容积； CL：表观总清除率
21 1. Li Y, Theuretzbacher U, Clancy CJ, et al. Clin Pharmacokinet. 2010;49(6):379-96.
棘白菌素PKPD特点
卡泊芬净
蛋白结合率(%) 是否 CYP3A底物 97 否 ﹥99 否
阿尼芬净
99.8
米卡芬净
CYP3A底物，属于弱抑 制剂， 不是主要的代谢 途径 肝脏代谢，通过芳香基 硫酸酯酶及邻苯二酚-o甲基转移酶的作用 尿+粪 82.5% (其中粪 71%） 4 to 5 天
甘露糖蛋白 细胞壁
-(1,6)-葡聚糖
-(1,3)-葡聚糖
GS 细胞膜
麦角固醇
多烯类 – 与固醇结合: 两性霉素B, 两性霉 素B脂质体
细胞核
唑类 –羊毛甾醇去甲基酶，阻止羊毛甾醇转化 为麦角固醇: 氟康唑, 伏立康唑等
8
抗真菌药物分类：杀菌剂or抑菌剂
抗真菌药物 AmB 唑类
抗真菌效果
念珠菌 杀菌剂 抑菌剂 曲霉
• China-scan：
2009.11.1- 2011.4.30 ，全国63家医院，67 个ICU， 侵袭性念珠菌感染 306 例，95%
患者以念珠菌血症为唯一诊断依据
季也蒙 菌膜 2% 1% 其他 2%
葡萄牙 其他念珠菌 1% 5%
隐球菌 8%
其他酵母菌 2%
希木龙 4%
克柔 2%
光滑 11% 热带 15% 近平滑 21%
AmB及其 脂质衍生 物 肝功能 不全
慎用
氟康唑
慎用
伊曲康唑
伏立康唑
卡泊芬净
中度肝功能 不全时，负 荷剂量不变, 维持剂量减 半*
肝硬化患者 轻中度肝硬化 半衰期延长， 患者，负荷剂 应调整剂量 量不变维持剂 量减半*
肌酐清除率 < 30ml /min 时，不推荐静 脉给药*
肾功能 不全