抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）简介
抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）是以坏死性炎症为特点的血管炎，包括显微镜下多血管炎（MPA）、肉芽肿性血管炎（GPA）和嗜酸性肉芽肿性血管炎（EGPA）。

AAV 最常受累的器官是肺和肾。

ANCA 是AAV 的血清标志物，免疫荧光下可分为胞浆型（cANCA）和核周型（pANCA）。

髓过氧化物酶（MPO）和蛋白酶3（PR3）是ANCA 主要的靶抗原，用ELISA 法检测可将ANCA 分为MPO-ANCA 和PR3-ANCA。

PR3-ANCA 和MPO-ANCA 分别在GPA 患者和MPA 患者中最常见，但是循环中ANCA 水平并不总是反映疾病的活动度。

中国AAV 的流行病学
目前，还缺乏中国人群AAV 确切的患病率数据。

2014 年Zhu 等分析了430 例年龄≥ 65 岁接受了肾活检的老年患者，发现157 例患者（36.5%）是继发性肾小球疾病，其中ANCA 相关性肾小球肾炎（44.0%）是主要原因。

在急性肾损伤（AKI）的患者（19.5%）中，主要病因是AAV（48.1%）。

在疾病谱方面，中国MPA 占据显著的优势，占AAV 患者的80%，这与许多白人中的研究相反，尤其是与高纬度的北欧国家中的结果相反，他们当中GPA 更常见。

相应地，在中国AAV 患者中MPO 较PR3 占有显著的优势。

MPO-ANCA 和MPA 的优势是中国AAV 患者的流行病学特征，这些差异是否由遗传或环境因素造成还不清楚。

即使在GPA 患者中，也有60% 的患者MPO-ANCA 阳性。

与经典的PR3-ANCA 阳性的GPA 患者相比，MPO-ANCA 阳性的GPA 患者眼睛和耳朵受累率较低，初始血清肌酐升高的比例较高，肾组织病理学上慢性损害更多见。

虽然所有年龄段的个体都可能罹患AAV，但40%患者是老年人。

与年轻患者相比，老年患者更容易罹患MPA 而不是GPA，肺受累更常见更严重。

这些结果提示不同年龄的患者可能对疾病亚型有不同的易感性并且AAV 受累的器官有
所不同。

遗传因素可能参与了AAV 的发生。

MPO-ANCA 阳性的MPA 患者中
HLA-DRB1*1454 的发生率较正常对照组显著减少，而HLA-DRB1*1101 的发生率显著增加。

在PR3-ANCA 阳性的患者中，HLA- DRB1*1202 的发生率较对照组显著增加。

发现HLA-DPB1 rs3117242 变异与汉族人群的GPA 相关。

虽然有15%~64% 接受丙基硫氧嘧啶（PTU）治疗的患者血清ANCA 阳性，但我们早期的筛查发现仅有1/4 ANCA 阳性的患者具有临床血管炎。

同原发性AAV 相比，PTU 诱导的AAV 患者器官受累较少，肾脏损伤较轻。

同原发性AAV 中的MPO-ANCA 相比，PTU 诱导的MPO-ANCA 缺乏IgG3 亚型，亲和力较低，并且只识别MPO 分子的限制性表位。

与ANCA 阳性的患者相比，ANCA 阴性的患者蛋白尿水平较高，肾脏预后较差，体征和肾外症状较少。

进一步的研究发现ANCA 阴性和ANCA 阳性的寡免疫复合物新月体肾小球肾炎患者，中性粒细胞的激活和脱颗粒、补体活化的途径以及抗内皮细胞抗体的靶抗原都有所不同。

AAV 的治疗
如果不治疗，AAV 通常是致命的，6 个月的死亡率约为60%，1 年的死亡率高达80%。

由于免疫抑制疗法的出现，尤其是糖皮质激素联合每日口服环磷酰胺（CTX）的出现，极大地改善了AAV 的结局。

在此方案治疗下，85% 的患者获得缓解。

推荐血浆置换用于严重急性肾功能衰竭、肺出血或同时合并抗肾小球基底膜（GBM）抗体的患者。

AAV 里程碑式的治疗是糖皮质激素联合每日口服CTX 的诱导治疗。

但是口服CTX 有严重的不良反应，包括继发感染、骨髓抑制，出血性膀胱炎和膀胱肿瘤。

口服CTX 给药的相关毒性促进了替代免疫抑制治疗的研究。

数项研究比较了口服CTX 和静注CTX 作为诱导缓解治疗方案的有效性和安全性，结果显示两种方案缓解率相似，但是静注CTX 与较低的累积剂量和较少的不良反应有关。

基于假定的ANCA 的潜在致病性，评估了 B 细胞的靶向治疗。

证实了利妥昔单抗与CTX 在初始治疗中具有等效性，不产生更多的不良反应。

在病情不严重的患者或者有CTX 使用禁忌症的患者中推荐使用利妥昔单抗和糖皮质激素。

在CTX 诱导缓解后，应该使用毒性较小的药物来替代CTX 作为维持治疗，比如硫唑嘌呤（AZA）、甲氨蝶呤（MTX）、来氟米特（LEF）或吗替麦考酚酯（MMF）。

在这些维持治疗的药物中，建议首先AZA。

虽然2014年Guilevin 等报道他们的预试验数据提示利妥昔单抗维持治疗、预防复发的效果优于AZA，但是这一结果还需要进一步的研究。

最近证实了补体的替代途径激活在人类AAV 的致病机制中发挥重要作用。

尤其是C5a 在ANCA 介导的中性粒细胞活化中起作用。

因此，抑制C5a 是AAV 的潜在治疗方法。

CCX168，一种人类C5aR 的小分子拮抗剂，对人体中的应用进行研究。

对中国AAV 患者的治疗方法与以上西方国家推荐的方案一致。

早些年，静脉CTX 同样也用于维持缓解治疗。

在中国，利妥昔单抗用于初始诱导治疗是一种相对较新的方法，还缺乏关于其有效性，不良反应和长期结局得到临床研究。

中国AAV 患者的结局
1. 死亡率和继发感染
在免疫抑制诱导治疗出现之前，AAV 的预后很差，血管炎活动是最常见的死亡原因。

CTX 和糖皮质激素极大地改善了AAV 的预后，但是继发感染代替血管炎活动成为了死亡的主要原因。

医生应该尤其关注感染的高危患者，比如高龄、肾
功能不全或肺受累的AAV 患者。

在免疫抑制治疗期间监测总淋巴细胞计数，尤其是CD4+淋巴细胞计数同样也很重要。

在某些发展中地区，无法监测CD4+淋巴细胞计数，那么监测总淋巴细胞计数同样有用，因为总淋巴细胞计数与CD4+淋巴细胞计数水平密切相关。

预防感染的方案，如疫苗接种和预防卡氏肺囊虫肺炎，有助于改善预后。

如果AAV 患者成功地逃过了早期死亡（如血管炎活动和感染），那么慢性并发症，尤其是恶性肿瘤和心血管事件就会出现。

我们的研究发现诊断的12 个月之后，心血管事件成为AAV 患者死亡的主要原因。

2. AAV 复发和治疗抵抗
当免疫抑制治疗逐渐撤减并最终停止时，AAV 的复发就很常见。

复发与接下来进展至终末期肾病（ESRD）有关。

在来自美国和法国的两项大型队列研究中，发现PR3-ANCA、肺或上呼吸道受累是与复发相关的因素，而年龄、女性、黑人种族、MPO-ANCA 以及严重肾脏疾病可能是治疗抵抗的预测因素。

我们的研究纳入了439 例中国的AAV 患者，47 例患者（10.7%）发生治疗抵抗，并与较高的血清肌酐水平独立相关。

在392 例获得缓解的患者中，128 例（32.7%）出现复发，与肺受累和较低的血清肌酐水平独立相关。

Chang 等的研究纳入了152 例AAV 患者，发现DRB1*0405 是治疗抵抗的一项独立危险因素。

Cao 等的研究纳入98 例AAV 患者，发现女性和起病时肾脏病的严重程度是治疗抵抗的预测因素，而PR3-ANCA 和肺受累是复发的预测因素。

这两个中心的结果有些差异，但是两项研究都提示严重肾脏受累的患者缓解几率较低。

一直都很有兴趣探寻反映疾病活动度或预测复发的生物标志物。

中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）是中性粒细胞脱颗粒的生物标志物，在AAV 的发病机制中起重要作用。

我们的研究发现血清NGAL 水平与血管炎活动度的伯明翰评分、红细胞沉降率（ESR）、C 反应蛋白（CRP）以及ANCA 滴度密切相关。

其它反映AAV 活动度的生物标志物还包括循环和尿中高迁移率族蛋白B1 水平、循环中抗血浆纤溶酶原抗体水平和循环中D-D 二聚体水平。

3. 肾功能恢复和终末期肾病（ESRD）
肾脏是AAV 中最常受累的器官。

2010 年，Berden 等人建议对ANCA 相关性肾小球肾炎进行组织学分型，分为局灶性、混合性、新月体性和硬化性。

Chang 等纳入了121 例中国AAV 患者，发现进展至ESRD 的可能性随着局灶性、混合性、新月体性和硬化性肾小球肾炎的分类提升而增加，这与白人患者中的结果不同。

提示Berden 等的组织病理学系统在中国的AAV 患者中能够独立预测肾脏结局，尤其是发生ESRD 的结局。

RPGN 是AAV 中肾脏损伤最严重的形式，肾功能恢复是这一亚组患者中的相关问题。

我们最近的研究纳入了89 例表现为RPGN 诊断时已进入透析的ANCA 相关性肾小球肾炎的中国患者，发现肾活检标本中正常肾小球的比例，肾小管萎缩的程度和间质纤维化的程度是肾功能恢复的预测因子。

在我们上面提到的在中国AAV 患者中进行的遗传预测因素的研究中，发现DRB1*0405 是AAV 患者发生ESRD 一项独立的危险因素，但是需要在一个独立的队列中验证这一结果。

结论
AAV 是一种多系统受累的自身免疫性疾病，在中国人群中并不少见。

MPA 和MPO-ANCA 在中国的AAV 患者中占有显著优势。

不同结局的预测因素在某种程度上不同于西方国家。