29%
18%
203 230 263 308
29%
20%
314 355 406 475
31%
16%
108 122 139 163
31%
18%
149 168 193 225
31%
20%
215 243 278 325
9
非劣性设计的背景简述
在上述的差异性检验中，存在一个问题：当 样本量足够大时，即使两个总体有效率相差 很小，也有较大可能出现拒绝H0，但如此小 的差异可能没有临床意义。
年的使用量很高，没有明显的重要因素影响 其成功率，所以新药的成功率在90%以上是 可以接受的，因此可以取=0.92-0.90=2%
21
非劣性检验样本量估计实践
根据对照药的成功率为92%，试验药的成功率94%， =0.94-092=0.02
Power=0.9,=0.025，P1=0.94，P2=0.92 每组样本量估计：
在实际研究中，一般应考虑P1，P2的波动范 围，计算一些P1，P2的波动组合值和在能够 接受范围内的一组Power值，评估P1，P2的 各种波动和不同Power值组合下的样本量， 选择适合的样本量。
26
举例
P1
0.940 0.935 0.930 0.925 0.920 0.915 0.910
P2
例：为了雷替曲赛治疗局部晚期或转移复发 性结直肠癌患者的有效性，试验组：雷替曲 赛+奥沙利铂，对照组：亚叶酸钙+5-氟脲嘧 啶+奥沙利铂。从相关文献表明：试验组的有 效率(CR+PR)为29%，对照组的有效率为 18%，估计样本量时，取=0.05，分别取 Power=0.80，0.85,0.90，由于文献的结果有 一定的抽样误差，考虑试验组和对照组的有 效率波动2%，计算上述各种组合的样本量。
n1
n2
14
非劣性检验的样本量估计
两组样本量相同的情况下
n

(Z

Z
)2 (P1(1 P1)
( )2

P2 (1
P2 ))
并且可以用P1-P2进行估计，要求 0
15
非劣性设计的背景简述
非劣性设计的另一用途： 已知对照药（B药）的有效率优于某一个药
29
=(A- B)+(B- C )= (A- B)+20%>0 即：证实试验药的有效率高于C药
17
非劣性设计的背景简述
一般情况： 设:对照药的有效率-C药的有效率=δ>0 H0:试验药的有效率对照药的有效率- δ H1:试验药的有效率>对照药的有效率- δ 如果P<，则拒绝H0，认为H1成立。 H1：试验药的有效率>对照药的有效率- δ =对照药的有效率-(对照药的有效率-C药的有效率) = C药的有效率。即：试验药的有效率大于C药。
H0 :1 2 H1 :1 2
0.05
检验统计量 U
P1 P2
PC
(1

PC
)

1 n1

1 n2

3
差异性检验
其中
P1

a n1
, P2

c n2
, PC

ac n1 n2
,
故当 |U | 1.96 时，可以拒绝H0。

可以证明：U 2
7
优效设计的样本量估计举例
先计算=0.05，power=0.9，试验组方案的有效 率为P1=29%,对照组方案的有效率为P2=18%， 则每组样本量为
n

( Z 0.05/ 2

Z0.9 )2 P1(1 P1) (P1 P2 )2

P2 (1
P2 )

(1.96
1.282)2 (0.29(1 0.29) (0.29 0.18)2
一般选择的策略：
尽可能选择相同对照的RCT研究 样本量比较大
23
非劣性检验样本量估计实践
对于借助非劣性试验，间接证实试验药的有效率 优于C药，可以考虑下列的非劣性界值（Noninferiority marginal）
1. 对照药与C药的有效率之差的95%可信区间的下 限。如：B- C的95%CI为(0.05,0.09)，则可以取 δ=0.05（推荐）
临床试验的检验的 样本量估计
赵耐青 复旦大学卫生统计教研室
1
背景简述
在临床试验中，采用随机分组，把受试对 象分为试验组和对照组，评价试验药和对
照药的疗效，评价指标为有效和无效，其
观察结果可以简单归结如下形式：
组别
有效
无效
合计
试验组
a
b
n1
对照组
c
d
n2
2
差异性检验
对于差异性检验：(试验药有效率1，对照药有效率2）
H0:1 2-5% H1: 1>2-5%
12
非劣性检验简介
由于非劣性检验为单侧检验，临床试验往往取 0.025（如美国FDA要求），检验统计量为
U
P1 P2
P1(1 P1) P2 (1 P2 )
n1
n2
0
1-2 的95%CI为：P1 P2 1.96
0.18(1
0.18))

308
8
样本量估计举例
不同参数取值的样本量估计
试验组方案 对照组方案
Power
有效率
有效率
0.75 0.80 0.856 246 288
27%
18%
296 335 382 448
27%
20%
506 573 655 766
29%
16%
140 159 181 212

2 Pearson
检验统计量。
4
优效设计的样本量估计
每组样本量相同的情况下，样本量估计为
n (Z /2 Z )2 P1(1 P1) P2 (1 P2 ) 2
2
其中 可以取 P1 P2 或差异更小的值 ，可以理
解为 最小的分辨能力，亦称为difference，检验效 能Power=1-，为第一类错误的概率。
由于对照药的成功率是在非常大的样本量下获得，所以忽略其抽样误差
27
非劣性设计的不等样本量的问题
在许多临床试验中，往往采用两组样本量不相等 的设计，例如：n1=kn：n2=n (k1），则
n

(Z

Z
)2 (P1(1 P1) / k
( )2

P2 (1
P2 ))
28
Thank You
5
优效设计的样本量估计
样本量n与，和有关， 分辨能力的意义为：
当实际的两个率的差 1 2 ||时，
则按照估计的n，进行随机抽样和统计检 验，拒绝H0的概率Power大于或等于预 定值1-，反之Power下降，即：出现不 拒绝H0的机会增加。
6
优效设计的样本量估计举例
0.920 0.920 0.920 0.920 0.920 0.920 0.920
=0.10 853 1152 1618 2401 3863 7063
16324
每组样本量 n
=0.15
=0.20
731
637
987
860
1387
1208
2059
1793
3312
2885
6055
5275
13995
12191
n

(1.96
1.28)2 (0.92 0.08 (0.02 0.02)2
0.94 0.06)

853
22
非劣性检验样本量估计实践
问题3：在实际研究中，往往不止一篇文献 含有P1，P2信息，并且不同文献提供的P1， P2信息往往是有差异的，应该参考哪一篇文 献所提供的P1，P2信息？
从另一个角度考虑：只有两个药的总体有效 率差异超出一定的范围，两个药的优劣性 在临床实践中才有意义，并称为容许误差， 由此产生了非劣性检验的问题。
10
非劣性检验简介
非劣性统计的检验假设：
H0 :1 2 H1 :1 2
H0的意义为对照药的总体有效率2高于试验药的总 体（有>效0）率。1，并且差异超出临床可以接受范围意义
即：采用随机对照试验，以米非司酮为对照 药，对于该药的有效性问题进行非劣性统计 分析。根据上述信息，估计所需样本量为多 少？
20
非劣性检验样本量估计实践
问题1：容许误差取多少？ 问题2：米非司酮的各个研究所报道的成功
率的最大差异为7%，容许误差能否取7%？ 根据各方临床专家的意见：由于药物流产每
P1(1 P1) P2 (1 P2 )
n1
n2
13
非劣性检验简介
如果U>1.96(P<0.025)，则拒绝H0，可以认为试验 药非劣于对照药。
非劣性检验P<0.025等价于对应于1-2的95%可信 区间的下限满足下列不等式：
P1 P2 1.96
P1(1 P1) P2 (1 P2 )
2. 对照组与C药组的有效率之差=0.12，则可以考虑 取δ=0.12/2=0.06（不太推荐）
3. 可以参考对照组有效率的10%(实在没有办法时， 但必须有证据说明对照药有效）
24
非劣性检验样本量估计实践
问题4：对于许多临床试验，没有足够的临 床背景信息和证据可以确定容许误差，如 何处理？
H1的意义为对照药的总体有效率低于试验药或对照 药的总体有效率虽然高于试验药，但试验药仍在临 床可以接受的范围内。H1亦可称为试验药非劣于对 照药。