H3C N N O Br N O N CH3 N Br N OH H3C N N O
H3C N N O Br N O N
CH3
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化学药物杂质的来源（生产过程中引入）
药物在制成制剂的过程中，也能产生新的杂质。
缓释片 海藻酸钠
HOOC
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有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或 未知的、挥发性的或不挥发性的，由于这类杂质的化学结构一般 与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质 与无机杂质及残留溶剂比较，有关物质研究与控制要复杂 在杂质的分离鉴定、杂质来源分析、杂质安全性研究、杂质限 度确定等方面，都需要结合药物的结构特点、制备工艺、贮藏稳 定性、临床应用特点等进行大量深入细致的研究工作 虽然关于有关物质研究的技术指导原则已于2005 年颁布，但由 于研究工作难度较大，且企业重视程度不够
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化学药物杂质的来源（生产过程中引入）
合成药物的生产过程中
原料不纯或者原料反应未完全，以及反应的中间产物、反应的副 产物等造成药品原料中杂质的存在，如：
O
O
CN N H
CN N H
N
NH
N
NH
N
NC
N
原料不纯
N
N NC
阿帕替尼
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化学药物杂质的来源（生产过程中引入）
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有关物质限度的制定
杂质的存在对药物的安全性和有效性有很大的影响，如何制 定杂质的限度也是药物研发过程中一个非常敏感的问题 目前国内在药物杂质研究中存在的主要问题是“杂质限度制 订的依据不充分”
研制单位通常是根据多批样品的研究结果确定，或凭 所谓的“经验”制订。特别是方法学研究不全面，没有对杂 质进行有效地分析，并进行定性研究，导致杂质研究不完善， 成品与国外产品的质量差别较大
USP<232> ：Elemental Impurity (Metals) Tests
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EMEA：Guideline on the specification limits for residues of metal catalysts or metal reagents
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化学药物杂质研究的重要性（两方面）
杂质的研究是保证产品安全性的需要 药物的整个研究阶段，安全性是最重要的研究内容 杂质研究涉及药学研究的全过程 药物的杂质来源、检测方法、限度以及可能存在潜在 的安全性隐患，这些由杂质带来的因素，对于剂型选择、 处方组成、工艺确定、分析方法的研究以及产品的储存等 均产生较大的影响。
杂质应是药物质量研究、质量控制和安全性研究的重点。
杂质研究直接体现药物的研究水平。
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残留溶剂、无机杂质 各国药典都收载了经典、简便、有效的检测方法，故 可采用药典的相关方法对其进行控制
金属杂质
USP和ICH策略（明年）
ICH（Q3D）：Guideline for metal impurity
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有关物质的定性研究具有重要意义
对药物中的有关物质进行定性分析也是我国新药研究与国际 接轨的需要
按照ICH Q3A/Q3B 指导原则以及SFDA《化学药物杂质 研究技术指导原则的要求
对药物中超过鉴定限度的有关物质皆应明确其来源
并推测可能的结构
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有关物质研究分析方法
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3. 根据工艺、结构特征和降解途径等杂质谱分析结 果，研究建立可靠的检测方法。
方法的灵敏度（检测限）、专属性、定量限、 线性、耐用性等应符合要求。 4. 对杂质检查结果进行综合分析
结合指导原则对报告限度、鉴定限度、质控限 度的要求，确定合理的杂质控制限度。
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一般情况下参照ICH和化学药物杂质研究的技术指导原则的 相关要求制订杂质限度
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关于原料药（Active pharmaceutical ingredients， APIs）的杂质限度要求：ICH Q3A(R)
杂质限度仅与药物的每日摄入量相关
当药物的每日摄入量加大，表明杂质的摄入量也加大，因此每日 摄入量≥2 g时，杂质限度也相应降低。 当杂质量达到质控限度（Qualification threshold）时，药物 研究者就有义务对这些杂质做安全性评价。
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ICH Q3A(R)规定，在创新药物的研究过程中，需通过一系列的药理 毒理及临床研究来验证该药品的安全有效性，而研究所用的样品本身包 含有超出质控限度的该杂质，所以如果在这些研究中并未反映出与杂质 有关的毒副作用，即使这些杂质的含量超出了上表的质控限度，仍可认 为这些杂质的含量已经通过了安全性的验证，此时根据试验样品中杂质 的含量所确定的限度可认为是合理的
分析方法的选择直接关系到杂质测定结果的专属性与准确性
因此，在进行杂质研究时首要问题是选择合适的杂质分析方法。
随着分离、检测技术的发展与更新，高效、快速的分离技术与灵敏、稳 定、准确、适用的检测手段相结合，几乎所有的有机杂质均能在合适的 条件下得到很好的分离与检测 应根据药物及杂质的理化性质、化学结构、杂质的控制要求等确定适宜 的检测方法，由于各种分析方法均具有一定的局限性
有关物质的研究与控制仍然是目前国内 药品研究工作中的主要薄弱环节之一
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有关物质研究基本思路
已颁布的杂质研究指导原则
重点针对创新药有关物质研究进行讨论
该指导原则涉及的一般性原则和要求同样适用于仿制药 1. 需要对原料药合成工艺进行研究 杂质的产生与工艺路线密切相关 合成路线和合成工艺决定终产品中杂质种类和数量， 不同生产工艺可能形成不同的杂质 原料药工艺研究在杂质控制中意义重大
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ICH Q3A(R)也表示，当可以实现将杂质的含量降至质控 限度以下，或是公开发表的科学文献上能提供杂质的安全性 数据时，不需进行该杂质的安全性研究。 如果上述两种情况都不能实现，那么必须进行该杂质的安全 性试验。这一系列试验一般包括基因突变试验（通常为细菌 回复突变试验，即“Ames试验”），染色体损伤试验（细 胞分裂中期分析或小鼠淋巴瘤TK+/-测定）和对单一种属动 物14到90天的重复剂量全身毒性试验（大鼠常为28天）。 由于杂质本身的特征，可能会要求进行一些其他试验。 指导原则表示，某些情况下，当得知杂质具有特殊毒性，则 需将该杂质的限量降低；或当得知杂质无毒性时，可以适当 将该杂质的限量提高。
有关物质的定性研究具有重要意义
获得有关物质的结构信息，分析了解其形成过程
合成时可设法避免该杂质的形成，或经纯化使之降至可 接受的水平。
通过该杂质的毒性实验（包括遗传毒性）或检索毒性物质数 据库获知该杂质的毒性数据 为其限度的确定提供有力的依据。 定性研究也是分析方法确定的重要参考，对贮藏条件的确定 也有指导意义。 药物的有关物质定性研究受到越来越多的重视，近年来很多 文献都做了相关的研究。如果不了解有关物质的结构，后续 的研究将无法继续进行。
口服液 羟苯甲酯 羟苯丙酯
H2N
N H
O
COOH
O OH
三氯蔗糖
制成制剂及稳定性放样中该类杂质有所增加
紫外吸收较小
H2NOC O
且紫外吸收大大增强 质量标准中拟按加校正因子的自身对照法进行
OH
H2NOC O OH
中间体02
限度控制
普瑞巴林
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化学药物杂质的来源（生产过程中引入）
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ICH Q3A(R)也表示，当可以实现将杂质的含量降至质控 限度以下，或是公开发表的科学文献上能提供杂质的安全性 数据时，不需进行该杂质的安全性研究。 如果上述两种情况都不能实现，那么必须进行该杂质的安全 性试验。这一系列试验一般包括基因突变试验（通常为细菌 回复突变试验，即“Ames试验”），染色体损伤试验（细 胞分裂中期分析或小鼠淋巴瘤TK+/-测定）和对单一种属动 物14到90天的重复剂量全身毒性试验（大鼠常为28天）。 由于杂质本身的特征，可能会要求进行一些其他试验。 指导原则表示，某些情况下，当得知杂质具有特殊毒性，则 需将该杂质的限量降低；或当得知杂质无毒性时，可以适当 将该杂质的限量提高。
药物在贮存过程中由于受温度、湿度、日光、空气等外界 条件的影响或者受微生物的作用发生水合、氧化、环开裂 等降解反应而产生的降解产物。 如前述7056酸 药物制剂中处方的辅料成分也可能带来药物的杂质。 如前述普瑞巴林缓释片和口服液 此外也有一些其它原因引入的杂质 如放射性药品中的衰减 生物制品中异常表达的蛋白质 手性化合物的光学异构体 中草药制剂中的残留农药
药品在临床使用中产生的不良反应
药品本身的药理活性
药品中存在的杂质
规范地进行杂质研究， 将其控制在一个安全、合理的限度范围之内 直接关系到 上市药品的质量及安全性
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化学药物杂质概述（分类）
按理化性质分为：
有机杂质、无机杂质、残留溶剂
按照其来源分为： 工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、 中间体、副产物等）、降解产物、从反应物及试剂中混入 的杂质等 按照其毒性分为：毒性杂质和普通杂质等 杂质还可按化学结构分为： 如其它甾体、其它生物碱、几何异构体、光学异构体 和聚合物等。
如果超出质控限度的杂质同时也是药物在动物或人体中的主要代谢产物， 则对该杂质可不考虑其安全性，但需制订合理的限度。
上述情况也表明，如果用于临床前和临床研究的药物杂质含量符合要求， 则当已上市产品中的杂质含量小于或等于临床前和临床研究用药物中的 杂质含量时，认为上市产品的杂质含量也符合要求。 指导原则还表示，当一系列的药理毒理及临床研究证明安全时所用药物 中杂质的绝对量大于使用上市药物时该杂质的摄入量时，即使上市药物 中的杂质含量高于研发时所用药物中该杂质的含量，则仍可认为该上市 药物杂质含量符合要求。