脓毒症与生物标志物脓毒症（sepsis），即脓毒血症，是由致病菌感染引起的系统性炎症反应综合征（SIRS）。
此病发病急，死亡率高。
多数患者在入院时表现不具备特异性，据以往的一般检测指标（如T、R、HB及白细胞计数等）结果和细菌培养加药敏实验以判断病情及指导治疗，因所需的时间较长，只能经验性使用抗生素、入住ICU等治疗措施，即使采用这样的方法，死亡率仍较高。
为此便开始了更好的标志物研究。
直到目前，用于评估脓毒症潜在用途的生物标志物多达170多种[1]。
脓毒症标志物如此繁多，来源范围广，从宏观到微观，预计今后研究的发展趋势为微观领域。
现就近几年来对脓毒症的诊断和预后有一定价值的主要标志物及其应用作一综述。
1 氧化-抗氧化与炎症因子标志物脓毒症发生有多种机制，其中一种称之为炎症-抗炎因子平衡学说，在机体受到有害刺激时，会释放促炎细胞因子，同时抗炎系统也被启动，释放内源性抗炎因子对炎症反应进行牵制和调节，但在脓毒血症时，平衡受到破坏，炎症反应失控，炎性因子大量释放导致全身炎症反应，进而导致多器官衰竭，或者表现为抗炎反应过度亢进，拮抗炎症细胞因子生成及作用，影响免疫细胞功能，导致机体处于失衡状态[2]。
此过程离不开炎症因子的作用，如肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素类（IL）等。
但是，炎症反应并不能完全解释脓毒症的病理生理，因此另一种学说-脂质氧化应激与抗氧化认为脂多糖（LPS）起了重要作用，核因子-KB （NF-KB）与其蛋白抑制物IKB平时以一种无活性的形式存在于胞浆中，被活化后，能诱导许多氧化物的转录，如一氧化氮合酶（NOS）、超氧化物歧化酶（SOD）、选择性环氧酶（COX-2）等[3]，这些转录产物的失衡进一步加重脓毒症的病理损害，导致微循环障碍甚至脓毒症休克。
Raspé C[4]通过实验发现，用选择性NF-KB抑制剂预先处理脓毒症小鼠，发现诸如TNF-α，IL-1β，IL-6，IFN-γ之类的促炎因子释放有显著性的下降，说明在机体组织很有可能是转录因子NF-KB通过减少促炎因子的释放来调节炎症反应的过程。
TNF-α是在炎症过程中通过不断放大的级联反应所产生的一种炎症介质，能激活吞噬细胞的吞噬功能和刺激其他细胞分泌炎症因子如IL-1、IL-6、IL-7等，陈氏等[5]发现TNF-α、NF-KB在脓毒症大鼠肝脏中浓度较高，而SOD浓度却明显较低，经给予抗感染、抗氧化治疗后，NF-KB和TNF-α浓度均有所降低，而SOD的浓度却升高了，或许脓毒症正是炎症反应与氧化应激的双重作用，那么对这些炎症因子或氧化-过氧化产物进行检测，就有可能对脓毒症病情的发展有所掌握。
如血浆SOD活性就能够成为脓毒症的一项检测指标，指导病情和预后[6]。
降钙素原（PCT）是一种多肽，其化学结构上有几种阳离子氨基酸，能直接中和细菌的LPS，从而减少主要炎症介质的产生，由LPS诱导的Th1，调节性T 细胞及单核细胞的级联激活所产生的主要炎症因子，PCT对其有显著的抑制作用[7]。
因此一直以来被认为是脓毒症较好的标志物，在重症感染发生时其浓度迅速升高，其浓度与病情呈正相关性。
Sakra[8]等证实了脓毒症时PCT浓度就要比非炎症SIRS要高得多，同时该研究还发现，PCT对死亡率的预测有着一个截点值，超过该值时，死亡率显著增加。
C-反应蛋白（CRP）是一种急性期反应蛋白，能激活补体，促进吞噬，参与急慢性炎症反应，尤其是在细菌性感染时会明显升高，在临床上被作为较好的标志物使用，能对病情进行预测[9]，但有研究发现单独的CRP指标并不能区别脓毒症和SIRS，在二者中其浓度均会升高[10]，因此Klau[11]提出在脓毒症发生后的第7d将PCT的下降比例基线和CRP的下降比例基线结合起来的预测价值能够监测危重患者治疗的有效率及治疗时间。
骨髓细胞表达的可溶性触发受体1（STREM1）是新近发现的一种炎症因子，它是激发炎症级联放大效应的关键因子，增强炎症反应对机体的影响，在微生物或其他诱导物的刺激下导致促炎因子、髓过氧化物酶、炎症趋化因子（MCP-1，MCP-3和IL-8 等）释放，以IL-8 升高为甚[12]。
STREM1在炎症发生时显著升高，尤其是在脓毒症中，其升高与病情预后有明显关系，同PCT、CRP一起，在脓毒症的早期诊断中起到了一定的作用[13]。
单核/巨噬细胞活化后分泌的IL-1β在体内以前体形式存在，然后在caspase-1（IL-1β转化酶）作用下裂解产生在细胞外有活性的IL-1，同时，IL-1β转化酶还能生成IL-18，其结构与功能与IL-1β相似，也可能是参与炎症反应的一种强有力的促炎因子[14]。
2 血液系统标志物感染时炎症因子经常伴随着凝血和抗凝机制的失调，病情发展到严重阶段，往往会导致各个系统、器官和细胞的损伤，其中器官组织功能的异常可能就与凝血系统的异常有关。
感染时的网状凝血狀态是受蛋白质C系统中的抗凝机制的功能受损而进一步产生的，炎症引起凝血异常，反之亦然[15]，随着病情的发展，凝血功能异常加重，血液处于高凝状态，促进了微血管内微血栓的形成，最终导致微循环障碍、DIC，病情恶化。
在凝血过程中，来源于巨核细胞的血小板发挥了不可替代的重要作用。
血小板生成素（TPO）为一种体液生长因子，能刺激巨核细胞的增殖和分化，影响血栓的形成，TPO不直接诱导血小板的聚集，但可通过对不同激动剂（启动效应）的反应来增强这种聚集作用[16]，在炎症因子刺激下，TPO生成增加，通过对不同效应使血液凝固，血栓形成，影响病情的发展和预后。
病情发展到严重阶段，体内凝血-抗凝血系统出现异常，微循环内逐步有了血栓的形成。
D-二聚体是纤维蛋白单体一种特异性降解产物，来源于纤溶酶溶解的交联纤维蛋白凝块，只要机体血管内有活化的血栓形成及纤维溶解活动，D-二聚体就会升高。
感染本身就会导致D-二聚体上升，入院当天D-二聚体明显升高可以说明患者疾病的严重程度，但是不能说明患者的预后。
因为，患者的预后不仅取决于原发疾病的严重程度，还取决于后续的治疗措施及患者对于治疗的反应情况，因此可以选择连续三天的D-二聚体平均值来作为评估患者预后[17]。
3免疫細胞类标志物脓毒症发生后，体内除产生大量的炎症介质外，晚期还伴随着免疫系统的抑制，免疫功能的失调也是导致病情恶化的一个重要因素，在炎症刺激物作用下，活化的T细胞亚群明显增加，以CD4T和CD8T细胞亚群最为明显，这些活化的细胞能产生一些炎细胞因子如TNF、IL-2和一些抗炎因子如IL-4和IL-10，CD4T的增殖与IL-2的分泌有关，然而炎症亦能使免疫细胞发生凋亡，CD4T的凋亡则与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）的表达有关[18]，在脓毒症患者体内免疫细胞发生增殖和凋亡，若这种平衡受损，则出现免疫功能的异常，最终使病情发展到了严重阶段，死亡率增加。
自然杀伤（NK）细胞，是人体的一种重要的免疫细胞，在感染中发挥重要的作用，多种途径可诱导NK细胞活化，感染时产生的炎症因子对其活化和分化具有正调节作用，NK细胞出现在能够导致炎症反应的许多组织，在感染过程中可能起到了保护作用，但是在无菌性或感染性SIRS过程中却是有害的[19]，因此，在严重脓毒症的早期阶段，NK细胞在促进系统性炎症方面起到了很大的作用，随着病情的进展，NK细胞活性有所不同。
4 核酸类标志物随着科学技术手段的不断创新，对脓毒症标志物的研究步入了更微观领域。
蛋白质类炎症刺激物都是通过基因转录而来的，因此标志物延伸到了核酸水平，感染过程开始后，必定有蛋白质类的转录和翻译，在此，离不开信使RNA，因此，随着病情的发展，RNA水平也会呈现不同变化，如微小RNA-15a和16（miR15a和R16）在系统性炎症反应发生后均显著升高，而二者在血浆中的水平均与白细胞计数无关，但是miR15a在鉴别脓毒症和SIRS方面显得较有优势，可能成为未来的一种标志物[20]。
作为脓毒症生物标志物，不仅能给诊断提供帮助，还要能判断病情和预后，血浆总RNA浓度在脓毒症时亦明显升高，而且与病情严重程度密切相关，对其诊断的灵敏度高，特异性较低[21]，若与其他标志物联合监测，或许能够为脓毒症的诊断和判断预后带来新的希望。
5 结论脓毒症的发生、发展体系及其复杂，全身各个系统、组织等都参与其中，受到多种因素的影响，而因素之间又相互交错，互相影响。
从脓毒症发生的最初，就有了多种促炎因子的参与，到了后期出现了抗炎因子，促炎和抗炎因子的水平不是不变的，而是出于一种动态变化的过程，它们之间有一个平衡点，若这种平衡被打破，病情就会恶化，对机体的损伤就会进一步加重，最终导致多个脏器衰竭。
脓毒症发展到最后，免疫系统几乎处于停滞状态，自然也就阻止不了病情的恶化。
当脓毒症发展到严重阶段即多脏器功能衰竭（MODS）或休克时，体内器官坏死是否一致以及与临床观察到的征象是否相同，若不一致，其发生机制又如何，尚需深入研究。
不管机体何种组织、器官或系统，脓毒症发生时凡是能影响到的，都有可能成为标志物，对诊断及其预后均有一定的作用，但是，诊断或判断病情预后，都应该从整体出发，将宏观生命体征变化和微观的核糖核酸表达联系起来，才能全面的进行监控。
就目前来看，单一的标志物已不能满足临床需要，估计在将来有可能是将宏观指标与微观指标联系起来，以及各个指标的动态变化研究。
然而，对目前的研究结论，尚需多中心、大样本随机对照试验来佐证，使结果更具科学性和普遍性，才能为脓毒症的诊断及预后指明新的道路，提高治愈率，降低病死率。
参考文献：[1]Charalampos Pierrakos，Jean-Louis Vincent. Sepsis biomarkers：a review[J].Pierrakos and Vincent Critical Care 2010，14（1）.[2]韩涛，邓勇，樊海宁.脓毒血症与细胞因子研究进展[J].中国现代医药杂志，2011，13（7）：116-119.[3]余海放，聂虎.百草枯中毒后NF-κB及其下游产物变化的研究[J].四川大学学报（医学版）2010，41（2）：276-279.[4]Raspé C，Hcherl K，Rath S，et al. NF-κB-mediated inverse regulation of fractalkine and CX3CR1 during CLP-induced sepsis[J].Cytokine，2012，28（12）.[5]Chen H，Zhu W，Feng J，et al. Protective effect of diallyl trisulfide on liver in rats with sepsis and the mechanism[J].J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci，2012，32（5）.[6]Guerreiro MO，Petronilho F，Andrades M，et al. Plasma superoxide dismutase activity and mortality in septic patients [J].J Trauma，2010，69（6）.[7]Giovanni Matera，Angela Quirino，Aida Giancotti et al. Procalcitonin neutralizes bacterial LPS and reduces LPS-induced cytokine release in human peripheral blood mononuclear cells[J].BMC Microbiology，2012，12（1）.[8]Sakran，Michetti，Sheridan，et al. The utility of procalcitonin in critically ill trauma patients[J].J Trauma Acute Care Surg，2012，73（2）.[9]Klaus Tschaikowsky，Monika Hedwig-Geissing，Giovanni，et al. Predictive value of procalcitonin，interleukin-6，and C-reactive protein for survival in postoperative patients with severe sepsis[J].Journal of Critical Care，2011，26（1）.[10]Celik IH，Yilmaz Y，Erdeve O，et al. The acute-phase response in differentiating sepsis from inflammation in neonates who require abdominal surgery[J].Acta Chir Belg，2012，112（4）.[11]Mamani M，Hashemi SH，Hajilooi M，et al. Evaluation of fibronectin andC-reactive protein levels in patients with sepsis：a case-control study[J].Acta Med Iran，2012，50（6）.[12]Rolli J，Loukili N，Levrand S，et al. Bacterial flagellin elicits widespread innate immune defense mechanisms，apoptotic signaling，and a sepsis-like systemic inflammatory response in mice[J].Critical Care，2010，14（4）.[13]Longxiang Su，Bingchao Han，Changting Liu，et al. Value of soluble TREM-1，procalcitonin，and C-reactive protein serum levels as biomarkers for detecting bacteremia among sepsis patients with new fever in intensive care units：a prospective cohort study[J].BMC Infectious Diseases，2012，12：157.[14]Sekiyama A，Ueda H，Kashiwamura S，et al. A stress-induced.superoxide-mediated caspase -l activation pathway causes plasma IL-18 upregulation[J].Immunity，2005，22（6）.[15]van der Poll T，de Boer JD，Levi M. The effect of inflammation on coagulation and vice versa[J].Curr Opin Infect Dis，2011，24（3）.[16]Enrico Lupia，Alberto Goffi，Ornella Bosco，et al. Thrombopoietin as Biomarker andMediator of Cardiovascular Damage in Critical Diseases[J].Mediators of Inflammation，2012：pages 1-12.[17]李政霖，曹勇，付文良，等.D-二聚體评估脓毒血症患者预后的研究[J].中国医药指南，2012，10（7）：39-40.[18]Roger PM，Hyvernat H，Ticchioni M，et al. The early phase of human sepsis is characterized by a combination of apoptosis and proliferation of T cells[J].J Crit Care，2012，27（4）.[19]Souza-Fonseca-Guimaraes F，Parlato M，Fitting C，et al. NK cell tolerance to TLR agonists mediated by regulatory T cells after polymicrobial sepsis[J].J Immunol，2012，188（12）.[20]Wang H，Zhang P，Chen W，et al. Evidence for serum miR-15a and miR-16 levels as biomarkers that distinguish sepsis from systemic inflammatory response syndrome in human subjects[J].Clin Chem Lab Med，2012，50（8）.[21]Wang HJ，Xie LX.qThe diagnostic and prognostic values of serum total RNA concentration in patients with sepsis[J].Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue，2012，24（5）：269-273.。