他汀类药物治疗高胆固醇的药理作用
大量的临床资料表明，高脂血症是动脉粥样硬化或冠心病的主要危险因素，降脂可明显减少心脏事件的发生，降低心血管发病率及总死亡率。

他汀类药物已被广泛用于临床，该药不但有显著的降脂作用，而且具有改善血管内皮功能，稳定动脉粥样硬化斑块，保护和修复血小板膜，抗骨质疏松，抑制心肌成纤维细胞增殖和胶原合成，几乎可以干预动脉粥样硬化的各个环节，明显促进斑块回缩，从而对防治心脑血管疾病事件的发生起到积极作用。

1 他汀类药物的理化特性及其作用
他汀类药属于3一羟基3一甲基戊二酰辅酶A (．该类药通过竞争性抑制肝脏合成胆固醇的限速酶HM(}Ⅸ)A还原酶的活性，使肝内胆固醇合成减少，触发肝脏高密度脂蛋白受体的表达增加，从而使循环中有更多的高密度脂蛋白及其前体进入肝脏与 LDH受体结合而被清除。

他汀类药具有高效降高密度脂蛋白和中效升砌iC作用，降rig作用的强度则与TG基线水平及降高密度脂蛋白强度有关。

目前，临床应用他汀类药物有：辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和西力伐他汀，前三种为天然药物，后三种为人工合成药物。

他汀类药物吸收不佳，口服给药不到5％可进入循环系统且需经过肝脏，因此循环水平较低。

他汀类药物对缺血性心脏病的长期干预(L I Pm)与冠心病事件复发研究(C』6衄) 显示此类药物不仅能降低低密度脂蛋白一胆固醇，还具有稳定动脉粥样硬化斑块、改善内皮功能、抗炎、抑制血小板聚集及改善胰岛素抵抗等。

2降脂作用
2.1抑制平滑肌细胞(VSMC)增殖、迁移平滑肌细胞的增殖、迁移是动脉粥样硬化发病过程的一个重要环节，在动脉粥样硬化的形成过程中，平滑肌细胞由收缩变成合成型，并迁移至内膜下。

合成型的特点是：类似纤维母细胞，含少量肌丝而含大量粗面内质网及高尔基体，可以分泌许多基质加入斑块中。

平滑肌细胞本身还可转变成泡沫细胞。

他汀类药物的抗动脉粥样硬化作用可能部分是通过对细胞的直接作用介导的。

Planavila等发现，阿托伐他汀能抑制NF-kB活化，提高过氧化物酶体增殖物活化受体 (PPAR)水平，减少PPAR蛋白与NF—kB p65亚单位的结合，从而阻断NF-kB信号转导途径，延缓心肌肥大。

这种作用与其抑制羟甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶，使甲羟戊酸衍生物的产生减少有关。

他汀类可下调人及动物VSMG细胞周期依赖蛋白激酶2表达，诱导原癌基因p53，上调细胞周期依赖蛋白激酶抑制剂表达。

2．2改善血管内皮功能高胆固醇血症、高血压等可造成内皮结构与功能损害，促使血管损伤。

研究证明，洛伐他汀可在治疗高胆固醇血症的同时具有明显改善内皮功能、改善微循环、降低胰岛素抵抗作用。

45名冠心病高胆固醇血症患者服用洛伐他汀治疗8周，其结果治疗后4周较治疗前内皮素(ET) 血栓素、甲襞微循环(NFM)总积分值显著下降，6一酮一前列腺素、一氧化碳、胰岛素敏感性(IS)、指数明显升高；治疗后8周与治疗前比较TXB2、NFM总积分值进一步下降(P均d0．01)。

研究证明，洛伐他汀能够降低内皮素改善血管内皮功能，扩张小动脉改善微循环增加骨骼肌血量，提高胰岛素受体。

在动物实验中，他汀类药物能减少心力衰竭大鼠血小板的活化，改善内皮功能。

阿托伐他汀治疗4个月能逆转内皮功能紊乱，延长治疗时间还可发挥抗炎作用。

上述实验表明，
他汀类药物可直接影响内皮细胞的分泌功能。

还可通过上调内皮型一氧化氮合酶活性，提高内皮功能减少氧化应激，增加一氧化氮合成，改善1型糖尿病患者血管内皮舒张功能。

2．3稳定动脉硬化斑块的作用冠状动脉成型术后再狭窄的发生机制主要为内皮损伤后，中层 VSMC向内膜迁移、增殖，致内膜增厚。

试验证明，辛伐他汀可以通过调节巨噬细胞基质金属蛋白酶及其组织抑制物表达和分泌的途径来发挥其稳定脂斑的功能。

脂蛋白与冠状动脉粥样硬化研究(LCAS) 万方数据医学理论与实践2009年第22卷第2期J Med T he or&Pr ac V01．22，No．2，Feb 2009 试验对429例低密度脂蛋自轻中度升高的冠心病进行随机、安慰剂对照研究，其中214例口服氟伐他汀 20rag，每日2次，治疗2．5年，随访发现其管腔内径减少较安慰剂组明显降低，且新发动脉内膜损伤比安慰剂组减少40．8％，斑块明显回缩。

不稳定斑块是急性冠脉综合征发生的主要危险因素，此斑块特点是纤维帽较薄，平滑肌细胞及胶原含量少，核心脂质含量高以及炎性细胞如巨噬细胞浸润增多等。

在急性心肌梗死的早期予以3d普伐他汀治疗，可明显减低血浆炎症因子的水平，可能有利于动脉粥样硬化斑块的稳定。

2．4对血流变学的影响动脉粥样硬化斑块的形成、稳定性的维持以及急性冠脉综合征的发生均与凝血机制的改变有关。

经他汀类药物治疗可降低血中纤维蛋白原含量，抑制二磷酸腺苷诱导的血小板聚集，减少血栓素A。

及前列腺素F。

的产生，降低血液纤维蛋白原、血栓调节素、纤溶酶原活化物抑制剂一1以及血栓素一抗血栓素复合物等。

血小板源性血栓破裂可引起急性冠脉综合征，而他汀类药物能减少急性冠脉综合征后早期心血管事件的发生，并独立于其降脂作用。

可能与其上调血小板和内皮源性一氧化氮合酶m RNA表达，显著增加一氧化氮释放有关。

研究表明，通过逆转录聚合酶链反映检测发现，他汀类药物治疗期间突然停药可使一氧化氮合成显著减少，增加心血管事件的发生率。

2．5抑制心肌成纤维细胞(CF)增殖和胶原合成的作用 CF增殖则使心脏间质胶原过度沉积，加重心脏重塑的进展，损害心脏收缩和舒张功能并导致慢性心力衰竭，研究发现，阿伐他汀具有浓度依赖性，抑制幼年健康大鼠CF的DNA 合成作用，增加CF 的G。

，／G，期细胞百分率，降低S期、G。

／M期细胞百分率和增殖数，阻滞CF缅胞增殖周期，抑制CF 增殖。

研究还发现，阿伐他汀可明显降低CF的胶原合成，降低心脏僵硬度、增加顺应性和改善心脏收缩和舒张功能有着重要意义。

所以阿伐他汀具有抑制幼年健康大鼠CF增殖和胶原合成的作用，这可能对逆转心脏重塑、改善心脏功能有一定的临床应用价值。

2．6抗骨质疏松他汀类药物可诱导骨形态发生蛋白2基因表达，促进骨合成代谢，增加骨密度，降低骨质疏松病人发生骨折的危险。

近年来，他汀药物对BMD及骨代谢指标影响的报道日益增多，临床前瞻研究及临床对照试验三方面。

Solomon等回顾339名绝经后妇女，用药组162名，阴性对照组 177名。

结果用药组髅部BMD明显高于对照组，腰椎BMD亦有增高趋势，对照组则略有下降。

多数试验认为，他汀类药物可增强BMD提高骨的合成代谢生化指标，但存在诸多矛盾，尤其在他汀药物是否可抑制骨吸收的论断上分歧较大，Edwards 等在含8例流行病学回顾性研究的meta分析中得出他汀药物可降低骨折的风险。

Hatzigeorgiou等在回顾研究中亦得出他汀药物可降低髋部骨折的风险。

然而，类似论断在前瞻试验及随机对照研究中却未得到证实，例如，Bauer等对8例观察研究做meta 分析，得出他汀类药物可降低髋部骨折及非脊柱骨折
风险，但在4例前瞻研究及2例临床研究中却得出相反的结论。

由此可见，有关他汀药物可降低骨折风险的结论；在流行病学回顾研究中是得到肯定的，但在多数前瞻试验中却未得到证实。

2．7对糖尿病及胰岛素抵抗的影响针对糖尿病患者的阿托伐他汀糖尿病协作研究(CARDS)表明，阿托伐他汀治疗组使糖尿病患者冠脉事件、中风分别减少了36％和48％(P一0．001)，而且这些作用均独立于基线血脂水平。

而在W o SCOPS研究中，经普伐他汀治疗的患者进展为2型糖尿病者减少 30％。

G u c l u等对25名女性代谢综合征合并糖耐量减低患者给予普伐他汀(20mg／d)治疗，10周后空腹、餐后血糖、糖化血红蛋白以及血压均显著降低 (P<o．0001)。

同时，血浆胰岛素水平显著降低，而胰岛素敏感性显著增高。

提示他汀类药物有可能成为降低糖尿病发病风险的干预药物之～。

总之，他汀类药是一不良反应少、安全性高、疗效确切的高效血脂调节剂，可干预动脉硬化发病的各个环节，已被推荐用于LDH—C>2．59mmol／L的糖尿病患者，具有多种冠心病危险因子的高危患者，中度高甘油三酯血症或混合型高脂血症以及低高密度脂蛋自盘症患者的治疗，为动脉粥样硬化一、二级预防以及PTCA后再狭窄等相关基本的治疗提供充分的理论依据。