宣墅痘堂塑匪痘堂盘查！Ｑ！鱼生！旦箜！！鲞箜！塑 ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６—５７０９．２０１６．０９．０２５
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肠道茵群与酒精性肝病
熊燕鹃，罗和生 武汉大学人民医院消化内科 【摘要】 酒精性肝病（ａｌｃｏｈｏｌｉｃ
消化系统疾病湖北省重点实验室，湖北武汉４３００６０
ａｎ
ｈｅａｖｙ ｄｒｉｎｋｅｒ，ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ，ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ｉｓ ａｌｔｅｒｅｄ ｗｉｔｈ
ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ ｗｉｌｌ ｌｅａｄ ｔｏ ｅｎｄｏｔｏｘｅｍｉａ ａｎｄ ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ ｉｍｍｕｎｅ
３．１
抗生素饮酒所致的肠道菌群改变主要与胃肠
道细菌大量繁殖有关。 抗生素疗法通过控制大肠细菌过度繁殖来改善 ＡＬＤ的预后。但是，此疗法虽可以改善肝功能，长期
万方数据
宣墅痘堂塑壁痘堂銎查兰Ｑ！垒生竺旦筮兰！鲞筮２塑 使用又会引起肠道菌群再次失衡，引发病原菌的增长。 抗生素的具体选择又需要根据药敏实验的结果，这将 要求过多地使用细胞培养。所以，抗生素疗法应该针 对那些引起ＳＩＢＯ的肠道菌群。 目前认为，利福昔明、羟氨苄青霉素、克拉维酸、甲 硝唑、环丙沙星、诺氟沙星和头孢氨苄这几种抗生素， 在对抗革兰氏阴性需氧菌和产芽孢厌氧菌的过度生长 方面，疗效肯定。近期已有研究‘１引表明，利福昔明在 肝性脑病的治疗中同样有着非常重要的作用，且对于 ＡＬＤ的治疗效果可观。利福昔明最大的优点就是它 不被胃肠道吸收，副作用很少，且耐药发生率 极低‘２０’２ ２Ｉ。
ｉｎｃｒｅａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ ｏｆ Ｇｒａｍ—
ｃａｎ
ｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｔｈｅ ｅｎｄｏｔｏｘｉｎｓ
ｂｅ ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ ｂｙ
ＣＤ－１４ ａｎｄ ＴＬＲ－４
ｂｙ
ａ
ｏｎ
ｔｈｅ
ｓｕｒｆａｃｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｋｕｐｆｆｅｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｔｈｅ ｌｉｖｅｒ．Ｔｈｅ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ｇｕｔ・ｌｉｖｅｒ ａｘｉｓ ｈａｓ ｂｅｅｎ ｐｒｏｖｅｄ
文献标识码：Ａ 文章编号：１００６—５７０９（２０１６）０９—１０６２—０４ 收稿日期：２０１５—１ｌ一２９
中图分类号：Ｒ５７５
Ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ａｎｄ ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ
ＸＩＯＮＧ Ｙａｎｊｕａｎ，ＬＵＯ Ｈｅｓｈｅｎｇ
Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，Ｒｅｎｍｉｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ ｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ
１
ＡＬＤ的发病机制 乙醇代谢中间产物和免疫系统之间复杂的相互作
用是ＡＬＤ十分重要的致病机制，但具体过程尚不明 确。与乙醇代谢相关的氧化应激、蛋氨酸异常代谢、由 乙醇介导的肠道内毒素的弥散及Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞的活化 都属于ＡＬＤ的发病机制。应用这些有限的了解来探
第一作者简介：熊燕鹃，硕士研究生。Ｅ—ｍａｉｌ：】１０７２０７１３６＠ｑｑ．ｃｏ／ｌｌ 通讯作者：罗和生，博士，教授，博士生导师，研究方向：胃肠动力学。Ｅ－
索ＡＬＤ独特的疗法，是一项非常艰巨的任务。 碳水化合物在肠道菌群作用下发生酵解，生成内 源性乙醇，能强烈抑制肠道的蠕动。肥胖、高糖饮食、 糖尿病患者及慢性酗酒者，可产生较多的内源性乙醇， 易出现肠动力障碍ＨＪ。乙醇在肠道内氧化成乙醛，这 种毒性产物能够改变肠道渗透压，破坏肠道菌群的 稳态。 乙醛是在肠道菌群乙醇脱氢酶的作用下生成的， 又在结肠中乙醛脱氢酶的作用下转化为其他产物。 Ｋｗｏｎ等。５１近期对缺乏乙醛脱氢酶２的小鼠进行了研 究，分析了此种小鼠ＡＬＤ发生、发展的过程，表明乙醛 在肝脏炎性改变和纤维化中的作用。 乙醛本身可引起线粒体功能障碍，继而阻滞其自 身的分解代谢，导致体内蓄积量增多，最终引发一系列 病理变化。例如，乙醛能使肝脏细胞的氨基、羟基和巯 基基团之间发生相互作用，致使蛋白质和ＤＮＡ结合在 一起，从而直接损伤肝细胞。再者，乙醛可以通过酪蛋
ｓｌｏｗ ｄｏｗｎ ｔｈｅ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｇｕｂｅｒ ｏｆ ｓｔｕｄｉｅｓ，ａｎｄ ｎｅｗ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ
ｏｎ
ｃｕｒｒｅｎｔｌｙ ｉｎ ｄｅｖｅｌｏｐ—
ｍｅｎｔ，ｆｏｃｕｓｉｎｇ
ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，ｐｒｅｂｉｏｔｉｃｓ，ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ ａｎｄ ｓｙｎｂｉｏｔｉｃｓ．
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】
Ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ；Ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ；Ｄｙｓｂｉｏｓｉｓ；Ｐｒｅｂｉｏｔｉｃｓ；Ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ；Ｓｙｎｂｉｏｔｉｃ；Ｇｕｔ ｍｉ—
ｃｒｏｂｉｏｔａ；Ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ
酒精性肝病（ａｌｃｏｈｏｌｉｃ
ｌｉｖｅｒ
ｄｉｓｅａｓｅ，ＡＬＤ）在世界
ｇｒｏｗｔｈ
ｆａｃｔｏｒ，
能启动和激活肝内外的巨噬细胞，过多地产生炎性细 胞因子，如ＴＮＦ．０ｌ、ＩＬ．６、ＩＬ一１和ＩＬ一８。全身的内毒素血 症和在炎性过程中所产生的细胞活素类物质会升高肠 道渗透压，改变肠道细胞之间的紧密连接，导致内毒素
ＥＧＦ）能够促进胃肠道黏膜的再生修复和分化，且它可 以通过降低ｉＮＯＳ的活性，起到稳定细胞骨架的作用。 ２肠道菌群的作用 肠道微生物群由５００多种细菌组成，有些是固定 在肠道内的，有些则是过路菌群。根据Ｎｅｉｓｈ¨川的研 究，回肠末端和结肠分别分布着１０９
肠道菌群易位的另一个结果。肠瘀滞可以导致结肠细 菌大量增殖，为细菌过度生长创造得天独厚的条 件。１７’。所以，属于革兰氏阴性需氧菌和厌氧菌的大肠 杆菌属、肠球菌属及奇异变形杆菌属被认为是ＳＩＢＯ 的菌群。ＳＩＢＯ的成因是胃酸不足、结肠瘘管形成和小 肠运动功能紊乱‘１ ８｜，而乙醇则可以减弱胃肠动力，从 而有利于管腔内细菌的扩散增殖。 ３治疗 戒酒是治疗ＡＬＤ的基础。无论肝损伤处于哪个 阶段，不再饮酒或大幅度减少饮酒量都有利于肝组织 的修复，提高患者的康复率和生存率。 大量饮酒的患者，血清内毒素水平显著增高，这些 内毒素大致有三个来源：肠道菌群过度生长引起肠道 内毒素增多，肠道渗透压升高导致内毒素弥散人血量 增加和Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞对血清内毒素的清除延缓。事实 上，诸如抗生素、益生元、益生菌和合生元等主要的治 疗方法都是试图抑制肠道革兰氏阴性菌的过度生长， 维持肠道渗透压的稳定性来降低血清内毒素。
ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｃｏｍｍｏｎ
ａｎ
ｃａｕｓｅ
ｏｆ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ．Ｔｈｅ ｓｏｐｈｉｓ—
ａ
ｔｉｃａｔｅｄ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ａｍｏｎｇ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ｉｓ
ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ＡＬＤ．Ｉｎ
ｌｉｖｅｒ
ｄｉｓｅａｓｅ，ＡＬＤ）是许多西方国家肝硬化最常见的病因。乙醇代谢所产生的中间产物之间复杂的
相互作用是ＡＬＤ重要的发病机制。长期饮酒的患者，肠道微生物的组成发生了变化，尤其是革兰氏阴性菌数量增多，这将导致内 毒素血症，使得免疫系统超活化。肝脏的Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞表面有两种可以识别内毒素的受体表明了肠一肝轴的重要性，近年来正在探 索新的治疗方法以延缓ＡＬＤ改变肠道菌群的进程。主要着力于抗生素、益生元、益生菌、合生元的合理利用。 【关键词】 酒精性肝病；细菌易位；微生态失调；益生元；益生菌；合生元；肠道菌群；内毒素
ｓｙｎｔｈａｓｅｓ，ＮＯＳ）的作用下合成的。ＮＯＳ有三种亚型： 神经元型一氧化氮合酶（ｎｅｕｒｏｎａｌ ＮＯＳ，ｎＮＯＳ）、内皮型 一氧化氮合酶（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ＮＯＳ，ｅＮＯＳ）和诱导型一氧 化氮合酶（ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ＮＯＳ，ｉＮＯＳ）。由ｅＮＯＳ合成的ＮＯ 有助于维持上皮细胞屏障的完整性。而由ｉＮＯＳ合成 的ＮＯ出现在炎症反应部位，可能会损坏肠道屏障的 完整性。 ｉＮＯＳ表达于内皮细胞、肝细胞、巨噬细胞、嗜中性 粒细胞和许多其他类型的细胞。ｉＮＯＳ的表达量增加， 合成较多量的ＮＯ，会加速微管蛋白的硝基化和氧化。 在屏障功能被扰乱的情况下，将导致微管蛋白的稳定 性降低，微管细胞骨架遭到破坏。此外，ＮＯＳ的表达 量增加，会介导肝细胞的氧化应激反应。９。…。 相反，内皮生长因子（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ
Ｗｕｈａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ｔｈｅ
Ｋｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｈｕｂｅｉ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ ｆｏｒ Ｄｉｇｅｓ—
Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｗｕｈａｎ
４３００６０，Ｃｈｉｎａ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】
Ｉｎ ｔｈｅ ｗｅｓｔｅｒｎ ｃｏｕｎｔｒｙ，ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｌｉｖｅｒ
ｄｉｓｅａｓｅ（ＡＬＤ）ｉｓ
ｏｘｉｄｅ
肠道的泄露会激活核因子ＮＦ－ＫＢ基因的转录，并 使得一氧化氮（ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ，ＮＯ）的合成量过多。 ＮＯ是由Ｌ．精氨酸在一氧化氮合成酶（ｎｉｔｒｉｃ
属革兰氏阴性细菌，它包括几种致病菌，如沙门氏菌、 幽门螺杆菌、弧菌和埃希氏菌。Ｍｕｔｌｕ等¨４。的研究也 得到类似的结论，同样使用乙醇慢性刺激，在实验中， 他们观察到了更多的变形菌属，而拟杆菌属则减少更 为显著。 肠道菌群失调会引起内毒素血症、脂多糖易位等 各种不同的病理变化，导致免疫系统超活化。一般情 况下，只有小部分的内毒素经肠道上皮细胞吸收入血， 经门静脉循环到达肝脏和Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞。长期饮酒者， 肠道菌群释放更多的内毒素，破坏肠道屏障，引起炎症 反应，介导ＡＬＤ’１ ５Ｉ、肝硬化和肝癌。”。的发生发展。 饮酒会使肠道通透性增高，导致内毒素血症触发 酒精性脂肪肝的炎性反应。内毒素血症可引起血浆中 脂多糖结合蛋白（ＬＰＳ—ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）的浓度升高，又
有着较高的发病率和死亡率，ＡＬＤ占人类所有死亡率 的３．８％¨ｏ。酒精性脂肪肝被认为是发展成肝纤维化 和肝硬化的危险因素。 人体内乙醇的代谢是在肠道菌群的作用下进行 的。Ｂｏｄｅ等旧。早在１９８４年就证实了酗酒者和控制酒 精摄入者的肠道菌群在定性和定量上有显著差异。肝 脏作为人体十分重要的脏器，在这个转变过程中居战 略性地位¨。。