炎症
？
结肠菌群紊乱 肥胖
结肠肿瘤发生
炎症与肿瘤



约20%的肿瘤发生与炎症有关。 溃疡性结肠炎病史越长，癌变率越高。 炎症相关性结肠癌（colitis-assocated cancer CAC） 在经典的氧化偶氮甲烷（ AOM ）致癌动物模 型中给予硫酸葡聚糖（DSS）可以显著增加结 肠癌的发生率 。 炎症增加结肠癌的发病几率。
人 体 消 化 道 细 菌 分 布
人体结肠菌群结构
肠道菌群 Gut Microbiota


Microbes act as a defending barrier against invading pathogens, aid in digestion, provide nutritional support for enterocytes, and play a crucial role in the development of the immune system. Specific pathogens (e.g., Salmonella, Campylobacter jejuni, and enterotoxigenic C. perfringens) have been implicated in acute and chronic gastrointestinal disease.

Commonly observed microbial changes are increased Proteobacteria (i.e., Escherichia coli) with concurrent decreases in Firmicutes, especially a reduced diversity in Clostridium clusters XIVa and IV (i.e., Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, Faecalibacterium spp.). This would indicate that these bacterial groups, important short-chain fatty acid producers, may play an important role in promoting intestinal health.
normal diet (CT), normal diet and antibiotics(CT-Ab), high-fat diet (HF), or high-fat diet and antibiotics (HF-Ab) for 4 weeks.
The conclusions


This new finding demonstrates that changes in gut microbiota controls metabolic endotoxemia, inflammation,and associated disorders by a mechanism that could increase intestinal permeability. It would thus be useful to develop strategies for changing gut microbiota to control, intestinal permeability, metabolic endotoxemia, and associated disorders.
机制 Mechanisms
两个主要机制(Vannucci et al.2009) 细菌感染后所产生的慢性炎症 细菌所产生的毒性代谢产物。 主要涉及的细胞及组织 mucosal cells, gut-associated lymphatic tissue [GALT], intraepithelial lymphocytes [IEL], dendritic cells [DC], and cells of the mesenteric lymph nodes [MLN])

Dysbiosis, an imbalance between harmful and protective bacteria
“卫生”学说 “hygiene hypothesis”。


剖腹产、配方喂奶的婴儿日后患过敏性疾病如 皮疹、哮喘以及炎症性肠病的几率显著升高。 粪便中细菌的多态性与婴儿的湿疹发生呈负相 关。
Diabetes 57:1470–1481, 2008
Changes in Gut Microbiota Control Metabolic EndotoxemiaInduced Inflammation in High-Fat Diet–Induced Obesity and Diabetes in Mice Cani et al.



婴幼儿年龄阶段的环境因素对成年期肠道菌群 结构及肠道免疫功能有重要影响。 肠道菌群紊乱（dysbiosis ）可导致一些重要 疾病，如炎症性肠病、结肠癌、肥胖、糖尿病 等。 肠道菌群可称为人体一个新的器官。
益生菌 Probiotics




定义：live micro-organisms which confer a health benefit on the host when administered in adequate amounts . WHO（2001） 饮食 , 年龄 , 抗生素使用 , 肠道 pH 值 , 肠道细菌间相互影 响,肠道内一些发酵物质等均可影响肠道内细菌结构。 益生菌可以黏附在结肠黏膜上，减少有害细菌的数量， 调节肠道免疫功能，并可减轻炎症反应，抑制肿瘤增 殖等。 常见益生菌如双歧杆菌、乳酸杆菌、粪链球菌等。
PLoS ONE, June 2009 | Volume 4 | Issue 6 | e6026
肠道微生物识别 microbial recognition



一些受体可感受细菌细胞壁、细胞核成分。 结 直 肠 黏 膜 通 过 模 式 识 别 受 体 （ pattern recognition receptors PRRs） Toll-like receptors ， T L R s ； nucleotidebinding domain leucine-rich repeat proteins (NLR; also known as Nod-like receptors)； retinoic acid inducible gene-I like RNA helicases (RLH), C-type lectin receptors (CLR)。 研究最为深入和广泛的是TLRs。
Orrhage K, Nord CE. Factors controlling the bacterial colonization of the intestine in breast fed infants. Acta Paediatr. 1999;88(430):47S-57S Biasucci G, Rubini M, Riboni S, Retetangos C, Morelli L, Bessi E. Mode of delivery affects the bacterial community in the newborn gut. Early Hum Dev. 2010 Feb 4.
Kalliomaki et al.
体重保持正常的儿童幼儿期间粪便双歧杆菌数 量（ bifidobacterial）显著高于以后变为肥胖 儿童幼儿期粪便数量 ( P=0.02)
Am J Clin Nutr 2008;87:534–8
结肠菌群与结肠黏膜免疫、炎症的关系
Hypothesis for bacteria-induced metabolic disease Cani et al.
15718–15723 PNAS November 2, 2004 vol. 101 no. 44
Obesity alters gut microbial ecology（？）
Ley et al.
11070–11075
PNAS
August 2, 2005
vol. 102
no. 31
Early differences in fecal microbiota composition in children may predict overweight
无菌小鼠 Germ-free (GF) mouse
GF 动物盲肠大且平滑，常规饲养（CV）的动物小肠则比较大。 GF 动物肠系膜淋巴结较 CV对照发育差。
The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage Fredrik Backhed et al.
肠道菌群紊乱与疾病
北京大学人民医院 消化内科 朱元民
肠道细菌的建立及功能
肠道菌群 Gu数量高达100万亿,是人 体细胞数量的10倍。 在分娩过程中细菌即植入新生儿肠道内。分娩 方式、喂奶方式等影响新生儿的肠道菌群结构。 母乳喂养的婴儿粪便中双歧杆菌的比例增加， 配方喂奶婴儿粪便中肠球菌比例增加。
结肠菌群与结肠癌的关系
结肠癌 Colorectal Cancer



每年世界范围内发病人数超过100万，死亡过 半。 结直肠癌在我国的发病率正逐年升高 ，年均 增长率接近5%。 年龄、肥胖、炎症性肠病等是结肠癌发病的危 险因素。
肠道细菌与结肠癌危险因素相关


结肠菌群变化与肥胖关系密切。 Mäkivuokko 等报告老年人肠道细菌数量减少 , 并且 Bacteroidetes数量增加, Firmicutes 数量减少。使用 NSAIDs老年人肠道细菌数量多于未使用NSAIDs老年 人。 Enck 等报告人一些特殊的菌群随年龄增长而增加， 如大肠杆菌、肠球菌等。一些肠道疾病如克罗恩病、 溃疡性结肠炎、肠易激综合征等患者结肠菌群分别有 其特殊性。