图（8-12）HIV-Ⅰ病毒粒子结构模型图
HIV依靠血液，血液制品以及人体分泌液， 如奶液和精液等进行传播，它主要感染其他类 型如B淋巴细胞的单形核细胞等，HIV感染后可 引起明显病变，形成多核巨细胞，并导致细胞 死亡。HIV病毒可以通过所感染细胞扩散到全 身，已在淋巴细胞、脑、胸腺、脾等组织发现 了该病毒。不同毒株在试管内感染细胞的能力 差异很大，说明自然界广泛存在着突变株。
第八章 疾病与人类健康
8.1 肿瘤与癌症 8.2 人免疫缺损病毒——HIV 8.3 乙型肝炎病毒——HBV 8.4 基因治疗
疾病的发生其实都直接与间接基因有关。人类 疾病都是“基因病”。可将人类疾病分为三大 类：
① 经典单基因病 主要病因是某个基因位点上产生 了缺陷等位基因。
② 多基因病 病的发生涉及多个基因及调控这些基因 表达的环境因子之间的相互作用 。
癌基因产物通过介质传递生长刺激信号的 部位有3处：①癌基因产物本身模拟了生长因 子，因而与相应的受体作用，以自分泌的方式 刺激细胞生长；②癌基因产物模拟了已结合配 体的生长因子受体，从而在无外源生长因子时 提供了促进细胞分裂的信号；③癌基因产物作 用于细胞内生长控制途径，解除了此途径对外 源刺激信号的需求。
图（8-1）肿瘤组织示意图
癌基因（oncogene）可分为两大类：一 类是病毒癌基因（viral oncogene,v-onc）， 编码病毒癌基因的主要有DNA病毒和RNA病毒。 第二类是细胞转化基因可能就使存在于人体正 常细胞中的原癌基因的突变产物，广泛存在于 生物界，有相当高的保存性，属于“看家基 因”，正常表达时对细胞的生长和分化有调控 的作用。
8.2.5 HIV的感染及致病机理
HIV初次感染人体后，立即大量复制合扩增。感 染者血清中出现HIV抗原，从外周血细胞、脑脊液合 骨髓细胞总均能分离出HIV。这是HIV原发感染的急 性期。大约70%以上的原发感染后2-4周内出现急性 感染症状，包括发热、咽炎、淋巴肿大、关节疼、 中枢及外周神经系统病变、皮肤斑丘疹、黏膜溃疡 等，持续1-2周后进入HIV感染的无症状潜伏期。
图（8-7）黄曲霉素（aflatoxin）导致细胞发生癌变的分子机制
根据原癌基因产物在细胞中的位置，可将 其分为3类：
第一类：与膜结合的蛋白，只要有erbB、neu、 fms、mas、src基因产物；
第二类：可溶性蛋白，包括mas、sis、fps基
因产物；
第三类：核蛋白，包括myc、ets、jun、和
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图（8-11）许多原癌基因参与细胞信号转导过程
8.2 人免疫缺损病毒——HIV
人免疫缺损病毒（HIV）俗称艾滋病 （AIDS）病毒，诱发人类获得性免疫缺损综合 征。该病毒在分类上属反转录病毒科 （Retroviridae）慢病毒属中的灵长类免疫缺 损病毒亚属，1983年，法国巴斯德研究所的 Montaginer和美国国家卫生研究所癌症研究所 Gallo等人首次证实HIV是艾兹病的原因。
8.2.4 HIV-Ⅰ基因的表达调控
与大多数反转录病毒相比，HIV的最大特 点就是含有许多调控基因。这些基因编码相应 的调控蛋白，它们在病毒RNA的转录、转录 后加工、蛋白质翻译包装以及病毒颗粒的释放 等各个过程中发挥重要作用。
8.2.4.1 LTR序列
图（8-15）HIV基因组LTR区中DNA和RNA结合蛋白的作用位点
8.2.6 艾滋病的治疗及预防
除抗爱滋病药物的研制外，多种用于预防爱 滋病的疫苗包括传统的减毒疫苗、灭活疫苗、 重组病毒载体活疫苗、基因工程亚单位疫苗 及合成寡肽疫苗等已经上市
v-onc中的密 码子数 369 189 189 220 417 514 930 600 396 372
不相同氨 基酸数 11 3 7 18 2 16 20 99 22 11
相似性/%
97 98 96 92 99 97 99 83 95 97
v-onc中缺失的 区域 无 无 无 无 无 C端 C端
N端、C端 N端
8.2.2 HIV基因组及其编码的蛋白
8.2.2.1 HIV基因组结构
HIV基因组由两条单链正链RNA组成，每个 RNA基因组约为9.7kb。在RNA5′端有一帽子结构 （m7G5′GmpNp）,3′端有poly(A)尾巴。HIV的主要 基因结构核组织形式与其他反转录病毒相同，均由5′ 末端LTR、结构蛋白编码区（gag）、蛋白酶编码区 （pro）、具有多种酶活性的蛋白编码区（pol）、 外膜蛋白（erv）和,3′末端LTR组成。
myb等基因产物。
也常被分为6类，即蛋白激酶类、生长因 子类、生长因子受体类，GTP结合蛋白类、核 蛋白类和功能未知类。原癌基因产物的一个共 同特征是它们都能诱发一系列与细胞生长分化 有关的基因表达，从而改变细胞的表型。
8.1.3 原癌基因的表达
原癌基因在正常细胞中通常以单拷贝形式存在， 只有低水平的表达或根本不表达。很多情况下， 原癌基因的结构发生了点突变或插入、重排、 缺失及扩增等，改变其转录活性。
3. 基因重排 大多数类型的人肿瘤中存在染色 体数目和结构异常现象，说明存在原癌基 因重排的可能。
重组位点
重组位点
bcr/abl 融合基因
poly A, bcr/abl 融合基因mRNA
Bcr/Abl 融合蛋白 图（8-10）abl原癌基因通过选择性染色体重排转变成细胞癌基因
4. 缺失 原癌基因5′端上游区存在负调控序列， 一旦该序列发生缺失或丧失抑制基因表达。
③ 获得性基因病 由病原微生物感染引起的传染病， 病原 基因组与人类基因组相互作用的结果，都涉 及基因结构与表达模式的改变。
8.1 肿瘤与癌症
癌（ cancer）是一群不受生长调控而繁殖 的细胞，也称恶性肿瘤。癌是由肿瘤细胞经过 一系列突变转化而癌的。20世纪50年代以来， 肿瘤医学的研究成就：①癌基因的发现及其研 究的深入；②染色体畸变与致癌基因表达相互 关系的揭示；③抑癌基因的发现及表达调控。 西北癌变的分子基础是基因突变，DNA的变化 和不正常活动导致了细胞癌变。
3. 抑癌基因产物对原癌基因的调控 因为抑癌 基因产物能抑制细胞的恶性增殖，所以它 也是被认为是一种隐性癌基因。
4. 外源信号对源癌基因表达的影响 细胞外信 号作用于靶细胞后，通过细胞膜受体系统 或其它直接途径被传递至细胞内，再通过 多种蛋白激酶的活化，对转录因子进行修 饰，然.2发一系列基因的转录激活。
图（8-13） HIV-Ⅰ基因结构和所编码的主要蛋白
8.2.3 HIV的复制
HIV主要侵染人体的T淋巴细胞及巨噬细 胞，并通过病毒膜蛋白gp120与细胞表面的 CD4受体蛋白结合，CD4分子含有两个免疫球 蛋白结构域，它在人体内所结合的正常配体是 II型MHC抗原，HIV与受体结合后，病毒核心 蛋白和两条RNA链进入细胞，反转录酶以病 毒RNA为模板合成单链DNA，并由宿主细胞 核并整合到染色体上，病毒核酸随细胞的分裂 而传至子代细胞，可长期潜伏。
1910年，Rous就发现带有肉瘤病毒（一 种反转录病毒）的鸡肉瘤无细胞滤液能在鸡体 内诱发新的肉瘤。这种病毒的基因组是由单链 RNA组成的，一般只有6-9kb。
R U5
Leader gag
pol
PBS
env
U3 R
PPT
图（8-3）反转录基因结构示意图
（a） LTR
启动区 LTR
外显子1，2和3
ϸ ° û ° © »ù Òò 图（8-5）劳斯氏肉瘤病毒基因结构及c-src原癌基因的转变
基因
mos ras ras sis myc src fins erbB erbA erb
表（8-1）部分c-onc和v-onc基因编码区比较
c-onc 中的 密码子数
396 189 189 220 417 533 980 1210 408 640
过程如下：
① 原病毒整合到宿主染色体上，无症状；
② 原病毒利用宿主细胞的转录合成系统转录 产生病毒mRNA，其中一部分编码病毒蛋 白，基因组RNA组装成新的病毒颗粒， 从寄主细胞中释放出来侵染其他健康细胞；
③ 寄主细胞瓦解死亡。
图（8-14）HIV-Ⅰ在人体细胞内的复制和侵染过程示意图
在复制合表达量非常高的情况下可立即杀 死细胞，低水平复制合表达时仅造成细胞功能 失常，而不复制、不表达时病毒基因组以DNA 形式与染色体整合，与宿主长期共存。这就是 艾兹病在临床上的潜伏期长短不一，病程快慢 不一的主要原因。HIV前病毒整合是随机的， 病不要求特定的DNA序列，因而可以整合到染 色体上的任何部位。
（b） （c）
LTR
LTR
反转录病毒 c-myc 序列
（d）
图（8-4）反转录病毒插入引起c-myc基因活化的几种可能途径
整合的反转录病毒DNA分子称为原病毒 （provirus）,它能指导病毒m RNA 的合成， 并利用宿主细胞中的蛋白质合成机器，翻译生 成病毒外壳蛋白等，最后组装成病毒颗粒。已 经在各种反转录病毒中发现了许多致癌基因， 它们感染后诱导宿主产生肿瘤的主要原因是激 活特定基因表达；破坏宿主细胞本身固有的平 衡，导致细胞发生转化。
表（8-4）反转录病毒科动物C型拟转录病毒属 小鼠乳腺瘤病毒
D型拟转录病毒属
鼠白血病病毒
禽C型拟转录病毒属
Mason-Pfizer猴病毒
泡沫病毒属
禽白血病病毒
人嗜T淋巴细胞病毒
人泡沫病毒