人类后基因组计划及研究进展
摘要：2003年4月14日生命科学诞生了一个新的重要里程碑，人类基因组计划完成，后基因组时代正式来临。
着重介绍了人类基因组计划的提出、目标与任务、实施与进展等方面的基本情况，讨论了后基因组时代的时间界定，分析展望了后基因组时代与人类基因组计划密切相关的生物信息学、功能基因组学、蛋白质组学、药物基因组学等几个重要研究领域。
关键词：人类基因组计划；研究进展
2003年4月14日，美国人类基因组研究项目首席科学家Collins F博士在华盛顿隆重宣布：人类基因组序列图绘制成功，人类基因组计划(human genome project，HGP)的所有目标全部实现。
这标志“人类基因组计划”胜利完成和“后基因组时代”(post genome em，PGE)正式来l临，在举世庆祝“DNA双螺旋结构”提出50周年之际，生命科学诞生了一个新的里程碑。
HGP被誉为可与“曼哈顿原子弹计划”、“阿波罗登月计划”相媲美的伟大系统工程，是人类第一次系统、全面地解读和研究人类遗传物质DNA的全球性合作计划。
人类基因组序列图的成功绘制是科学史上最伟大的成就之一，奠定了人类认识自我的重要基石，推动了生命与医学科学的革命性进展。
在后基因组时代，生命科学关注的范围越来越大，涉及的问题越来越复杂，采用的技术越来越高，取得的成就将越来越多，生命科学及其相关科学将大有作为。
1人类基因组计划的产生与目标
1984年12月，美国犹他大学的Wenter受美国能源部的委托，主持讨论了DNA重组技术及测定人类整个基因组DNA序列的意义．1985年6月，美国能源部提出“人类基因组计划”(Humangenome project，HGP)的初步草案．最早提出测定人类基因组序列的是美国科学家罗伯特·辛西默(Robert Sinshimer)．1986年3月，美国的诺贝尔奖获得者雷纳多·杜尔贝柯石(Renato Dulbecco)在《科学》杂志上发表的短文中率先提出“测定人类的整个基因组序列”的主张[1]，后经世界性的讨论取得共识．1987年，美国开始筹建“人类基因组计划”实验室．1988年，科学家开始讨论如何才能更快、更多、更好地研究与人类的生老病死有关的所有基因——全部的人类基因组．1989年，美国成立“国家人类基因组研究中心”，诺贝尔奖获得者、DNA分子双螺旋结构模型的提出者Jamse Wateson担任第一任主任．1990年10月，美国首先正式启动“人类基因组计划”(HGP)，完成人类全部DNA分子核苷酸序列的测定．1993年，美国对这一计划做了修订，其中最重要的任务就是人类基因组的基因图构建与序列分析，需最优先考虑、必须保质保量完成的是DNA序列图．随后，英国、法国、日本、加拿大、前苏联、中国等许多国家积极响应，都开始了不同规模、各有特色
的人类基因组研究。
1999年12月1日，人类首次成功地完成人体染色体基因完整序列的测定．2000年6
月26日，六国科学家公布人类基因组工作框架图，成为人类基因组计划进展的一个重要里程碑．2001年2月12日，人类基因组图谱及初步分析结果首次公布．2003年4月15日，美、英、德、日、法、中6个国家共同宣布人类基因组序列图完成，人类基因组计划的所有目标全部实现，提前2年实现了目标。
2人类基因组计划的内容
从1987年提出“人类基因组计划”到1990年正式实施，研究的具体内容表现在4张图上：遗传图、物理图、序列图和转录图，其主要内容是绘制人类基因组序列框架图．1993年马里兰州Hunt，Valley会议上，经美国人类基因组研究中心(CHGR)修订后的HGP内容[4]包括：人类基因组作图及序列分析；基因的鉴定；基因组研究技术的建立、创新与改进；模式生物(主要包括大肠杆菌、酵母、果蝇、线虫、小鼠、水稻、拟南芥等)基因组的作图和测序；信息系统的建立，信息的储存、处理及相应的软件开发；与人类基因组相关的伦理学、法学和社会影响与结果的研究；研究人员的培训；技术转让及产业开发；研究计划的外延等几方面，这些内容构成了20世纪到21世纪最大的系统工程。
3基因组多样性的研究
人类是一个具有多态性的群体。
不同群体和个体在生物学性状以及在对疾病的易感性上的差别，反映了进化过程中基因组与内、外环境相互作用的结果。
开展人类基因组多样性的系统研究，无论对了解人类的起源、进化和迁徙，还是对生物医学，均会产生重大的影响。
已知人类基因组DNA序列中最常见的变异形式是SNP。
当SNP位于基因的编码序列中即称为eSNP。
eSNP引起蛋白质重要部位氨基酸的变异，可导致其功能改变；位于基因调控序列中的SNP则可能影响基因表达的剂量。
故这两种SNP的生物学意义更为显著，是基因组中决定人类表型多样性的核心信息。
另一方面，SNP因连锁不平衡(LD)所形成的单倍型，也可用于关联研究来确定与之连锁的生物学性状相关序列。
目前，已发展了多种自动化和批量化检测SNP的技术，其应用范围十分广泛，包括连锁分析与基因定位；疾病的关联研究；多基因疾病的基因定位；个体识别和亲子鉴定，发病机理的研究；以及研究生物进化，生物间相互关系等。
从1999年起，国际上10家大药厂与三家研究机构建立的SNP协作组，及数家信息技术产业大公司，对24个来自世界不同群体的个体，进行SNP的随机筛选，2001年获得30万个SNP，其中半数得到定位，从而将整个基因组分隔为5—50Kb长度的LD片段。
目前，该计划进展顺利，所发现的SNP在人群中测试的成功率为94％，已有41，200个SNP向公共领域公布。
4、HGP实施与进展
4.1 研究策略
人类基因组全序列分析分两大步骤：即制图(mapping)和测序(sequencinE)，全过程
分为4个阶段(可交叉进行)：(1)构建1cM的遗传图；(2)构建物理图；(3)建立重叠克隆系；
(4)完成核苷酸顺序测定。
HGP最终将绘制出4张图谱，即得到遗传图谱、物理图谱、序列图谱和转录图谱，从分子水平上揭示出人体的奥秘。
HGP在制图的基础上测序，最后获得4张图谱，核心是获得高质量的基因组序列图。
首先力争获得覆盖人类全基因组序列90％、精确率为95％的“工作草图”；在此基础上．查漏补缺，获得覆盖率99％、精确率99．99％的“精细图”；最后获得覆盖率100％、精确率99．99％的“完成图”。
4.2研究进展
1987年，美国马萨诸塞人类基因合作组的研究人员以限制性片段多态性(RFLP)为遗传标志绘制了第一代人类遗传图谱，为HGP基因组作图奠定了基础。
1992年．法国Genethon 实验室绘制出以STR为遗传标志的第二代人类遗传图谱。
并于1994年得到更加完善的
遗传图谱(提前1年完成人类遗传图谱的绘制目标)，1996年得到完整的人类基因组遗传图
谱。
2000年，美国Whitehead InstitutelMIT中心得到以SNP为遗传标志的第三代人类基因组遗传图谱。
2000年4月13日，美国JGI中心完成第5、第16和第19号染色体的遗传密码草图；2000年5月，德、日两国共同破译了人类第2l号染色体基因全序列”“；2000年6月26日，国际人类基因组测序联盟与Celera公司联合发布了“人类基因组工作草图”(work draft)；2001年2月12日又分别在Nature和Science杂志上公布了人类基因组“精确图”(准确度达到99．99％)及初步分析结果。
两组数据存在一定差异，但大部分高度吻合，发现人类基因数目约为3．4万至3．5万个(仅比果蝇多2万个，远小于原来估计的10万个基因)；2003年4月14日Collins F博士在华盛顿隆重宣布HGP完成，得到了人类基因组“完成图”(包括99％的人类基因组序列．准确度为99．99％)。
迄今为止，Nature杂志发表了6条(7、14、20、21、22和Y)染色体序列的完成情况及基本信息，其余染色体将陆续发表。
中国作为HGP第六个成员国(唯一的发展中国家)于1999年10月1日正式启动HGP，2000年4月，完成了1％人类基因组“工作框架图”；2001年8月26日绘制完成“中国卷”，提前2年获得精确度达99．99％的“完成图”序列。
所有BAC序列都经过指纹图谱的验证，共测定31．6 Mb的序列，识别122个基因，其中86个是已知基因(55个为功能明确的基因，8个为疾病相关基因)，在31个基因中找到了75种不同的剪切方式，发现了1760个新的SNP，分析了“完成图”中重复序列、CpG岛和Gc含量。
除四张图谱以外，HGP在生物信息科学、数据处理、知识产权及社会伦理学研究、特别是基因专利申请、基因诊断、基因治疗对保险、就业影响等多方面都取得了较大的进展。
参考文献
3.骆建新;郑崛村;马用信人类基因组计划与后基因组时代[期刊论文]-中国生物工程杂志2003(11)
4.丁立;刘国仰;杨焕明人类基因组计划中的外显子捕获技术[期刊论文]-遗传1998
9.陈竺;黄薇;傅刚人类基因组计划现状与展望[期刊论文]-自然杂志2000(03)
10.刘万清;贺林自动化大规模基因组扫描与连锁分析1998(05)
11.范玉新;李霞基因功能分析与鉴定的新进展1998(03)
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3. 中国科学院遗传所人类基因研究中心 "人类基因组计划”及其意义--规模化、序列化、信息化与产业化、医学
化、人文化[期刊论文]-自然辩证法研究2000,16(9)
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