ACh
1
2
ACh
5
Choline +
Acetyl-CoA
cholinergic nerve terminal
3 AChE
HA 4
Choline +
Acetate
Receptor
AchE催化Ach水解的机制
AChE Ser OH + (CH3)3N+
O CH3 O
(CH3)3N+
O CH3 HO O Ser AChE A
C(CH3)3代替无活性
3. 季铵基
氮上以甲基取代为最好，若以氢 或大基团如乙基取代则活性降低， 若三个乙基则为抗胆碱活性
O
CH3
H2N
O
N+(CH3)3 Cl-
问：为什么卡巴胆碱较乙酰胆碱 不易水解，作用持久？
氨甲酰基N上孤对电子与羰基形成P-π共轭，使 羰基C正电性较乙酰基低，不易水解，作用持久
水解产物——间二甲氨基酚钠盐
P66
代谢
主要代谢物是酯水解产物——溴化 3-羟基苯基三甲铵，具有与溴新斯 的明相似，但较弱的活性
HO
N+(CH3)3 Br -
作用机制
AChE-Ser-OH +
酰化
(CH3)2N O
N+(CH3)3 Br -
O
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
(CH3)2N
O
HO
Ser AChE +
(CH3)3N+
OH + H3C O Ser AChE
O
O
B
乙酰化酶
AChE Ser OH + H3C OH
胆碱酯酶
无活性
有活性
酶的复活
分类
胆碱酯类——氯贝胆碱
M受体激动剂
生物碱类——毛果芸香碱
胆碱受体激动剂
选择性M受体亚型激动剂
拟胆
N受体激动剂
M1受体激动剂为抗老年痴呆 （阿尔茨海默病，AD）药物
若有甲基取代，N样作用大为减 弱，M样作用与乙酰胆碱相当 如氯贝胆碱
2. 亚乙基桥——α位 ① 若有甲基取代可阻止胆碱酯
酶的作用，延长作用时间， 且N样作用大于M样作用
②若乙基或含C更多的烷基取代则活性下降
3. 季铵基
带正电荷的氮是活性必需的，
若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或
N+
Se+(CH3)2代替活性下降
O 失活 C
N+(CH3)3 Br -
H2O 水解
慢
AChE-Ser-OH + (CH3)2N OH 复能 O 水解
Ach
快
胆碱
+乙酸
作用增积强聚并延长
构效关系
CH3 NO H3C
O
季铵离子①增强与胆碱酯酶结 合，②降低脂溶性，不易穿过 血脑屏障，从而降低中枢作用
N+(CH3)3 Br -
N,N-二甲基取代比N-甲基取 代更稳定，不易水解而失活
碱药
乙酰胆碱酯酶抑制剂
不可（难）逆性
（抗胆碱酯酶药）
生物碱类
可逆性 季铵类——溴新斯的明
叔胺类——盐酸多奈哌齐
抗老年痴呆药物
其他类
AchE
复活剂
胆碱酯类M受体激动剂
名称
乙酰胆碱 Acetylcholine
醋甲胆碱 Methacholine
卡巴胆碱 Carbachol
氯贝胆碱 Bethanechol
OO H3C N
N
N CH3
（熟悉） 溴新斯的明——可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
氨甲酸酯
芳环部分
季铵碱部分
NO
N+ . X-
O X = -Br, -CH3SO4
性质
CH3 NO H3C
O
N+(CH3)3 Br -
➢水溶液呈中性 ➢水解后重氮化偶合反应，显红色
NaHO
N+(CH3)3 Br -
偶合部位
1、溶解性：极易溶于水 2、稳定性 • P-π共轭效应 • CH3空间位阻效应
水溶液稳定 可高温消毒
O
CH3
H2N
O
N+(CH3)3 Cl-
3、旋光性
CH3
H O
CH2N+(CH3)3
H
H3C O
CH2N+(CH3)3
O
NH2
S-(+)-Bethanechol
O
NH2
R-(-)-Bethanechol
第三章 外周神经系统药物
本章内容
• 拟胆碱药 • 抗胆碱药 • 肾上腺素受体激动剂 • 组胺H1受体拮抗剂 • 局部麻醉药
第一节 拟胆碱药
Ach的生物合成、贮存、释放和摄取
Choline
LA 6
synaptic cleft
Choline
ACh
Ca2+
phosphorylcholine
ACh
ACh
第二节 抗胆碱药
分类
抗胆 碱药
M受体拮抗剂 N受体拮抗剂
茄科生物碱类——硫酸阿托品 合成——溴丙胺太林 M受体亚型选择性拮抗剂——哌仑西平
神经节N1（降压药） 去极化型
神经肌肉N2 （肌松药） 非去极化型
生物碱类
合成
甾类——泮库溴铵 四氢异喹啉类 ——苯磺阿曲库铵
（掌握） 硫酸阿托品——茄科生物碱类M受体拮抗剂
莨菪烷 莨菪醇
CH3 N
OH
O *
O
莨菪酸
. H2SO4 . H2O
2
莨菪碱
莨菪醇（托品，3α-羟基莨菪烷） 无旋光性（内消旋体）酯——莨菪碱（有旋光性）
莨菪酸（托品酸，α-羟甲基苯乙酸） 有旋光性（手性C） 外消旋体——阿托品
性质
N OH
O O
H2SO4
H2O
2
1）碱性——叔N原子 较强，使酚酞变红。硫酸阿托品呈中性
S-异构体的活性大大高于R-异构体
拟胆碱药的构效关系
2. 亚乙基桥
五原子 以两个碳原子 规则 长度为最好
1. 乙酰氧基
①被丙酰基或丁酰基等取代则活性下降
②③被 被芳 氨环甲酰 酰基 基或 取大 代被取基 则乙代团 酯基活取 键或性代 稳苯下则 定基降为 不抗 易胆 水碱 解
O——β位
生物碱类M受体激动剂
名称 毒蕈碱 Muscarine
毛果芸香碱 Pilocarpine
槟榔碱 Arecoline
结构式
HO
H3C O
H3C
N+(CH3)3 O
O N
N CH3 O CH3 O
N CH3
临床应用
—
青光眼
驱绦虫药 泻药
毛果芸香碱——生物碱类M受体激动剂
O
O
N
H3C N
CH3
• 内酯环 • 叔胺，在体内以季铵正离子为活性形式
稳定性
OO H3C
NaOH, H2O
N
N CH3
epimerization
C3-差向异构化
O ONa OH N
H3C
N
CH3
毛果芸香酸钠盐
无活性
OO N
H3C
H
N
CH3
异毛果芸香碱
无活性
衍生药物
O
O
N
H3C N
CH3
前药：内酯环水解开环，羧基、羟基酯化
O OR OR' N
H3C
N
CH3
氨甲酸酯类似物：水解失活慢，长效
结构式
O
CH3
O
N+(CH3)3
O
CH3
H3C
O
O
N+(CH3)3 Cl-
H2N
O
O
CH3
H2N
O
N+(CH3)3 ClN+(CH3)3 Cl-
临床应用
—
口腔粘膜干燥症 支气管哮喘诊断剂
青光眼；缩瞳
腹气胀；尿潴留
氯贝胆碱——胆碱酯类M受体激动剂
O
CH3
H2N
O
酯键
N+(CH3)3 Cl-
季胺
理化性质