新生儿重症监护病房遗传代谢病分析王欣煜1,涂文军2,李　瑛1　(1.北京市海淀区妇幼保健院新生儿科,100080;2.中国医学科学院北京协和医学院检验医学研发中心)摘　要:目的　明确新生儿重症监护病房(N I C U)遗传代谢病患者临床特点以及对其应采取的措施。

方法　留取从2008年11月1日到2009年10月31日,29例遗传代谢病高危新生儿的干血滤纸片,经含氨基酸、酰基肉碱内标的甲醇萃取,盐酸正丁醇衍生后,进行液相串联质谱分析。

结果　29例高危儿中检测出8例(2716%)。

甲基丙二酸血症患者3例,酪氨酸血症患者2例,枫糖尿病患者1例,甲基丙二酸血症合并酪氨酸血症患者2例。

4例患者需要机械通气,辅助呼吸, 6例患者出现严重代谢性酸中毒。

住院周期的中位值为3天(0-7天),4例(50%)患者死亡。

结论　遗传代谢病在某些N I C U s还是比较常见的,而且入院前多没有明确诊断。

入院患者多需要侵入性(如机械通气)辅助治疗,住院周期较短,病死率较高。

这些病人在诊断和治疗方面给临床医生提出了挑战。

关键词:液相串联质谱;遗传代谢病;新生儿重症监护病房中图分类号:R72211 文献标识码:B 文章编号:1006-9534(2010)04-0111-03Ana l ys is o f i nbo rn e rr o rs o f m e ta bo lism i n neo na te i n te n s i ve ca re un it.WAN G X in-yu1,TU W EN-jun2,L I Ying1.(1. The M aternal and Child Health Care Hospital of Haidian D istrict,B eijing10008012.Center for C linical L aboratory D epart m ent,Chi2 nese A cade m y of M edical Science and Peking U nion M edical College,B eijing102206,China)Ab s trac t:Objective:To ascertain the clinical sy mp t om s and the res ources required t o care f or these patients who sus pected or confir med diagnosis of inborn err ors of metabolis m.Methods:The dry bl ood filter papers were tested by LC-MS/MS a mong29neo2 nates sus pected t o be with inborn err ors of metabolis m bet w een Dece mber2008and Oct ober2009.Before testing the filter papers should be punched and extracted int o methanol s oluti on with stable is ot ope labeled internal standards,then derivatized with butanolic -HCl.Results:8of the29neonates(2716%)were diagnosed with inborn err ors of metabolis m.Three with Methyl m al onic Aci2 de m ia,t w o with tyr osine m ia,one with Map le Syrup U rine D isease,one with Methyl m al onic Acide m ia and tyr osine m ia.Four patients required invasive mechanical ventilati on,six appear seri ously metabolic acidosis.The median length of N I C U stay was3days(rang, 0t o7days)and4patients(50%)died.Conclusi on:I nborn err ors of metabolis m may be as a p ri m ary diagnosis in s ome N I CU s. Most of the patients not diagnosed p ri or t o N I C U ad m issi on.Patients with I E M stay in the N I CU require aggressive support(invasive mechanical ventilati on),and have a relatively short N I C U stays,a higher mortality.These patients make a significant diagnostic and therapeutic challenge for pediatrician.Ke y wo rd s:L iquid chr omat ography-tande m mass s pectr ometry;Neonate intensive care unit;I nborn err ors of metabolis m 遗传代谢病(I nborn err ors of metabolis m,I E M)是氨基酸、有机酸、糖、脂肪、激素等多种先天性代谢缺陷的总称;随着疾病谱的变化,既往少见的遗传性疾病在新生儿科临床实践中的地位越来越重要。

I E M单一疾病发病率较低,但种类繁多,临床表现复杂,新生儿期至成人各个时期均可发病,常伴有多系统损害,预后不良。

给社会和家庭带来沉重的经济和精神负担。

一般来讲,发病年龄越早病情越重,死亡率越高;是新生儿重症监护病房(N I C U)患儿死亡的重要原因之一。

生物化学和分子遗传学以及液相串联质谱技术(LC-MS/ MS)的迅猛发展[1-3],使很多既往不被认识的遗传代谢病得以诊断或治疗。

该类疾病大都需要消耗N I CU中优质资源和临床治疗上的特殊技能[4]。

现阶段N I CU中I E M方面的综合研究并不多见,多以回顾性研究为主[4,5]。

入院时的临床表现,影响干预治疗的因素,临床预后对于提高我们对该类疾病的认识和诊疗水平,都有很多作用。

我们报告本科1年来,29例I E M疑似病例,经LC-M S/MS辅助诊断及预后情况。

对象与方法一、临床病例本研究选取从2008年11月1日到2009年10月31日我院新生儿监护病房遗传代谢病高危儿29例,其中男17例,女12例。

临床表现主要为:进食差、抽搐、肌张力异常、反应差、反复呕吐、呼吸障碍、嗜睡、昏迷、黄疸;常规实验室检查提示:代谢性酸中毒、低血糖、高血氨、肝功能异常、尿酮体阳性;头颅B超:双侧脑室旁白质回声不均匀增强。

标本收集采用专用S&S903采血滤纸片,足跟部采血,晾干后送检。

所有检测都是在家长知情并签署同意书的情况下完成的。

病例1:男,孕4产3,生后15h出现呼吸困难伴吃奶欠佳,抽搐入院后,一直昏迷,无自主呼吸;病例2:女,孕2产1,皮肤黄染精神反应差;开奶后吃奶欠佳,呕吐;病例3:男,早产,双胎大子,反应差,吃奶欠佳;入院后,抽搐,频繁呼吸暂停;病例4:男,早产,双胎小子,反应差,吃奶欠佳;入院后,抽搐,出现呼吸暂停;病例5:女,反应迟钝,吃奶欠佳入院后出现中度脱水、多脏器功能受损,出现昏迷状态;病例6:女,孕8产2,皮肤黄染,进行性加重;病例7:男,早产,呼吸困难,吃奶欠佳、呕吐;病例8:男,早产,呼吸困难,入院后出现抽搐症状,偶有呼吸暂停。

二、方法1.液相串联质谱技术:留取标本经含氨基酸、酰基肉碱内标的甲醇萃取,盐酸正丁醇衍生后,进行液相串联质谱分析(AP I3000型串联质谱仪购自美国生物应用系统公司,Ag2 ilent1100型高效液相仪采用美国安捷仑公司产品)。

该检测由中国医学科学院检验医学研发中心完成。

2.疾病诊断:主要根据疾病的发病机制,结合LC-MS/ MS检测的相应异常特意指标,以及临床资料、常规实验室检查做综合评价。

部分死亡患儿进行尸检。

结果本研究期间,新生儿监护病房共入住患儿1456例。

29例疑似病例中有8例(2716%)确诊病例。

甲基丙二酸血症患者3例,酪氨酸血症患者2例,枫糖尿病患者1例,甲基丙二酸血症合并酪氨酸血症患者2例。

流行病学资料、临床特点、实验室检查、预后等见表1。

由于新生儿期临床症状往往不明显且非特异性,8例患儿入院时都没有确诊为遗传代谢病。

8例患者中,2例患者有遗传代谢病家族史,都无产前诊断。

4例患者需要机械通气,辅助呼吸。

6例患者出现严重代谢性酸中毒,该症状为遗传代谢病患者最可能出现的。

8例患者住院周期的中位值3天(0-7天),同期新生儿监护病房患者的平均住院周期为613天。

8例患者住院期间,有4例患者死亡(截止2009年10月31日,5例患者死亡),死亡率50%;同期N I C U总体死亡率为25/1456(1172%)。

3例患者经过对症治疗存活。

表1　遗传代谢病病例结果序号I E M病史 实验室检查结果机械通气疾病诊断预后1有代谢性酸中毒,质谱:II e↑、Leu↑、Val↑是M S UD死亡2无血糖213mmol/L代谢性酸中毒,质谱:C3↑、C3/C2↑否MMA出院后死亡3无血糖118mmol/L,代谢性酸中毒,质谱:C3↑、C3/C2↑C3/C16↑,Tyr↑是酪氨酸血症合并MMA死亡4无血糖118mmol/L,代谢性酸中毒,血钙0181mmol/L质谱:C3↑、C3/C16↑,Tyr↑是酪氨酸血症合并MMA死亡5无血糖213mmol/L,代谢性酸中毒合并呼吸性碱中毒,质谱:Tyr↑是酪氨酸血症死亡6有贫血、生化示胆红素、质谱:Tyr↑否酪氨酸血症好转7无血糖117mmol/L,代谢病酸中毒质谱:C3↑、C3/C2↑否MMA好转8无泡沫实验(+)、低氧血症,质谱:C3↑、C3/C2↑否MMA好转 注:I E M:遗传代谢病;MMA:甲基丙二酸血症;MUS D:枫糖尿病;C2:已酰肉碱;C3:丙酰肉碱;C16:棕榈酰肉碱;Leu:亮氨酸;Val:缬氨酸;II e:异亮氨酸; Tyr:酪氨酸讨论35种遗传代谢病在我们N I CU中发病率大约为0155%, N I C U中该类疾病发病率具体数字并无报道。