新药贝伐单抗的临床应用进展陈万灵综述，欧阳学农审校（南京军区福州总医院，福建福州350025）摘要：血管内皮生长因子(VEGF)在肿瘤血管生成过程中起着关键作用，并已成为抗肿瘤治疗的重要靶点。
贝伐单抗为重组人源化抗VEGF的单克隆抗体，其治疗肿瘤具有良好的效果。
目前，FDA已批准贝伐单抗用于转移性结直肠癌、转移性乳腺癌、晚期非小细胞肺癌、转移性肾细胞癌的一线治疗。
除此之外，贝伐单抗在肝癌、胃癌、食管癌等其他恶性肿瘤的应用也取得令人鼓舞的结果。
现就贝伐单抗在多种恶性肿瘤中的临床应用作一综述。
关键词：贝伐单抗；血管内皮生长因子；靶向治疗；肿瘤中图分类号：R730.53文献标识码：A文章编号：1004-0242（2010）08-0534-06 Clin ica l Prog re s s in Ne w Dru g Be va cizu m a bC HEN Wa n-ling,O UY ANG X ue-no ng（Fuzho u G e ne ra l Ho sp ita l,Na njing Milita ry C o m m a nd,Fuzho u350025,C hina）Abstract:Vascular endothelial growth factor(VEGF)plays a critical role in tumor an-giogenesis and has become an important target for anticancer treatment.Bevacizu-mab,a recombinant humanized anti-VEGF monoclonal antibody,has proven benefi-cial to cancer therapy.Currently,Bevacizumab was approved by the Food and Drug Administration(FDA)for first-line treatment in metastatic colorectal cancer,metastat-ic breast cancer,advanced non-small cell lung cancer and metastatic renal cell carci-noma.In addition,there are some evidences for its challenging efficacy in treatment of other solid tumors,such as hepatocellular carcinoma,gastric cancer,esophageal cancer and so on.The current clinical application of bevacizumab in variety of malig-nancies are reviewed.Key words:bevacizumab;vascular endothelial growth factor;targeted therapy;neoplasms目前认为血管的生成在肿瘤的发生发展过程中起着关键作用[1]。
在血管的生成过程中，血管内皮细胞生长因子（VEGF）与其受体（VEGFR-1或Flt-1和VEGFR-2或Flk-1/KDR）结合激活酪氨酸激酶受体，从而诱导血管生成。
研究表明[2,3]，VEGF与其受体在肿瘤中存在过表达。
因此抑制血管生成治疗成为抗肿瘤治疗的一种新策略。
贝伐单抗（Avastin，阿瓦斯汀）是全世界第一个被批准用于抑制血管生长的单克隆抗体药物，它能特异性阻断VEGF的生物效应，抑制肿瘤内血管新生，延缓肿瘤生长和转移。
至今，美国FDA已经批准贝伐单抗用于转移性结直肠癌的一、二线治疗以及转移性乳腺癌、晚期非小细胞肺癌、转移性肾细胞癌的一线治疗。
除此之外，贝伐单抗在肝癌、胃癌、食管癌等其他恶性肿瘤的应用也取得令人鼓舞的结果。
现就贝伐单抗在多种恶性肿瘤中的临床应用作一综述。
1结直肠癌（CRC）1.1贝伐单抗一线治疗转移性结直肠癌Hurwitz等[4]进行了贝伐单抗联合依立替康/氟尿嘧啶/亚叶酸收稿日期：2010-02-11通讯作者：欧阳学农E-mail:oyxn@钙(IFL)一线治疗转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的Ⅲ期临床试验，将入组813例患者随机分为IFL+安慰剂组及IFL+贝伐单抗组。
结果显示，两组有效率（RR）分别为34.8%和44.8%（P=0.004），中位生存期（OS）分别为15.6个月和20.3个月（P<0.001），无进展生存期(PFS)分别为6.2个月和10.6个月（P<0.001）。
可见，IFL+贝伐单抗组在RR、OS、PFS均高于对照组，贝伐单抗可提高IFL的疗效，与贝伐单抗相关的不良反应只有高血压，且易控制。
该研究结果提示贝伐单抗用于mCRC的一线治疗疗效显著。
随后Saltz等[5]进行Ⅲ期临床研究（NO16966）比较了1401例卡培他滨+奥沙利铂（CapeOX）或FOLFOX-4联合或不联合贝伐单抗一线治疗mCRC的临床疗效，结果为联合贝伐单抗组与不联合贝伐单抗组的PFS分别为9.4个月、8.0个月（P=0.0023），OS分别为21.3个月、19.9个月（P= 0.077）。
可见，贝伐单抗的加入可延长患者的PFS，但对OS的影响不明显。
综上可见，贝伐单抗联合化疗一线治疗mCRC，可提高RR、PFS，但对于OS的影响存在不确定性。
1.2贝伐单抗二线治疗mCRCGiantonio等[6]进行ECOG 3200研究，该研究将829例依立替康抵抗性mCRC患者随机分为FOLFOX-4+贝伐单抗、FOL-FOX-4、单用贝伐单抗三组。
结果显示，FOLFOX-4+贝伐单抗组与FOLFOX-4组的OS分别为12.9个月、10.8个月（P=0.0011），单用贝伐单抗组OS为10.2个月；PFS 分别为7.3、4.7、2.7个月（前两者比较P<0.001）；三者的RR分别为22.7、8.6%、3.3%（前两者比较P<0.001）；与贝伐单抗相关的不良反应主要为高血压、出血、呕吐等。
该研究证实了贝伐单抗联合FOLFOX-4方案二线治疗mCRC安全有效。
1.3贝伐单抗联合其他靶向药物治疗mCRCBOND-2临床试验[7]成功后，随之进行了一系列含贝伐单抗的双元靶向药物治疗mCRC的Ⅲ期临床研究。
但这些临床试验却出现严重的毒副反应，且发生率较高。
不论是在帕尼单抗/贝伐单抗联合化疗治疗mCRC的研究[8]或是在西妥昔单抗/贝伐单抗联合化疗的研究中[9]，还是在厄洛替尼/贝伐单抗联合FOLFOX一线治疗mCRC的Ⅱ期临床试验中[10]，均未得到预期的结果[8~11]，相反出现了不能接受的毒副反应。
因此，两种靶向药物联合应用的治疗效果受到了质疑。
1.4贝伐单抗在CRC辅助治疗的应用Wolmark等[12]进行Ⅲ期临床试验(NSABP C-08)以评价贝伐单抗在CRC辅助治疗中的作用。
该研究共纳入2710例Ⅱ期或Ⅲ期结肠癌患者，随机给予奥沙利铂/LV/5-Fu(mFOLFOX6)(12周期)，或mFOLFOX6(12周期)联合贝伐单抗(用药时间为1年)进行术后辅助治疗；主要研究终点为无病生存期(DFS)。
该研究中位随访3年结果显示，联合贝伐单抗组和单独化疗组的DFS率分别为77.4%和75.5%(HR=0.89，P=0.15)，即有无贝伐单抗对DFS并无显著影响。
该研究分阶段数据显示，贝伐单抗联合化疗随访1年期内(即贝伐单抗治疗期内)，贝伐单抗较单纯化疗显著改善结肠癌患者DFS达67%(HR=0.60，P=0.0004)；而随着随访时间延长，该DFS获益逐渐减少：随访第3年，贝伐单抗组较单纯化疗组，DFS改善仅为15%(HR=0.87，P=0.08)。
这一结果似乎提示，如果延长贝伐单抗用药时间患者就有可能从结肠癌辅助治疗的3年无病生存中获益。
根据这一研究结果的提示，贝伐单抗对VEGF的抑制作用可能存在时间依赖性。
2乳腺癌2.1贝伐单抗一线治疗转移性乳腺癌Ⅲ期临床研究E2100[13]是贝伐单抗治疗乳腺癌的关键性研究，该研究表明贝伐单抗联合紫杉醇治疗转移性乳腺癌（metastatic breast cancer，mBC）可协同增加疗效，其不良反应患者可耐受。
因此贝伐单抗联合紫杉醇被批准为一线治疗mBC。
随后进行的另一项Ⅲ期临床试验(AVADO)[14]再次验证了贝伐单抗治疗的临床获益。
该研究将736例复发或mBC患者随机分成3组，分别接受多西他赛+安慰剂、多西他赛联合不同剂量的贝伐单抗(7.5mg/kg、15mg/kg)治疗。
结果显示，安慰剂组中位PFS为8.0个月，7.5mg/kg贝伐单抗联合治疗组为8.7个月(HR=0.69，P=0.0035)，15mg/kg贝伐单抗联合治疗组则获益更显著，为8.8个月(HR=0.61，P<0.0001)。
另外，贝伐单抗治疗也同样显著提高了总缓解率（ORR），安慰剂组、7.5mg/kg 和15mg/kg贝伐单抗联合治疗组的ORR分别为44%、55%和63%，统计学上有显著差异。
结果表明贝伐单抗(15mg/kg、7.5mg/kg)联合化疗可提高ORR、PFS，但是三者1年生存率不具有统计学意义，分别为83%、78%、73%。
除此之外，RIBBON-1[15]Ⅲ期临床研究分别比较了蒽环类(或紫杉类)+安慰剂与蒽环类(或紫杉类)+贝伐单抗、卡培他滨+安慰剂与卡培他滨+贝伐单抗一线治疗Her-2阴性mBC的疗效，其结果与E2100、AVADO研究结果相似。
这三项临床试验证实了贝伐单抗联合化疗一线治疗mBC的疗效优于单独化疗，但是未能延长患者总生存时间。
2.2贝伐单抗二线治疗mBCMiller等[16]对462例耐蒽环类及紫杉类的mBC患者进行Ⅲ期临床试验。
该试验将患者随机分为两组，对照组：单用卡培他滨(2500mg/m2，3周1次）；试验组：卡培他滨(使用方法同前)+贝伐单抗(15mg/kg，3周1次)。
主要研究目标为RR。
结果显示，联合用药组RR为19.8%，明显优于单药治疗组(RR：9.1%)；两组PFS相当，分别为4.86个月、4.17个月(HR=0.98，P=0.857)。
不良反应主要有腹泻、手足综合征、血栓、严重的鼻出血等，两组间统计学无显著差异，但试验组高血压发生率高于对照组。
由此可见，贝伐单抗二线治疗mBC安全且可提高RR，但未能延长PFS。