ICH药物稳定性研究指导原则 药物稳定性研究指导原则
2011-1-26
1. 新原料药和制剂的稳定性 2. 新原料药和制剂的光稳定性试验 3. 新剂型的稳定性试验 4. 新原料药和制剂稳定性试验的括弧和矩阵 设计 5. 稳定性数据的评价 6. 气候带Ⅲ、Ⅳ注册用稳定性数据 气候带Ⅲ
1. 新原料药和制剂的稳定性
可采用一批批样品试验。 可采用一批批样品试验。
1.3.3. 制剂正式稳定性试验 （1）批的选择：与上市相同的处方、工艺、质量、认可标准和包装的 ）批的选择：与上市相同的处方、工艺、质量、
三批样品（最好来自于三批不同原料制备样品） 三批样品（最好来自于三批不同原料制备样品）。
（2）包装容器：上市包装（包括次包装和容器上的标签）。 ）包装容器：上市包装（包括次包装和容器上的标签） （3）规范：试验项目、分析方法、认可标准（放行标准、货架寿 ）规范：试验项目、分析方法、认可标准（放行标准、
（4）样品分析 ）
考察内容：物理性质（外观、溶液的颜色或澄清度） 考察内容： 物理性质（ 外观、 溶液的颜色或澄清度）， 含 量和降解物的变化； 量和降解物的变化； 方法的认证：可以检测出光降解物； 方法的认证：可以检测出光降解物； 取样的均一性：遮光对照品同时测定； 取样的均一性：遮光对照品同时测定； 结果判断：强制降解—建立方法 确认研究—确定预防措 建立方法， 结果判断： 强制降解 建立方法， 确认研究 确定预防措 施。
（6）结果的判断 ）
根据变化程度：采用标签（标明储藏条件） 采用特殊包装（ 根据变化程度：采用标签（标明储藏条件），采用特殊包装（以保证 在货架内质量合格） 在货架内质量合格）
3. 新剂型稳定性试验
3.1. 新剂型的定义
与有关当局已批准的药品具有相同的有效成份而剂型不同的药品。 与有关当局已批准的药品具有相同的有效成份而剂型不同的药品。 不同给药途径 新的功能/系统 新的功能 系统 口服→非肠道给药 口服 非肠道给药 立即释放→修饰释放 立即释放 修饰释放 胶囊→片剂，溶液剂 混悬剂 胶囊 片剂，溶液剂→混悬剂 片剂
（4）试验程度 ）
考虑样品的物理性质（升华、蒸发、融化） 考虑样品的物理性质（升华、蒸发、融化） 考虑样品与包装材料可能的反应 保证受最大面积的光照（分散成单层） 保证受最大面积的光照（分散成单层） 保证得到均匀的光照（大包分小包） 保证得到均匀的光照（大包分小包）
（5）样品的分析 ）
检查所有物理性质（外观、溶液的颜色、澄清度、固体制剂溶出度/崩 检查所有物理性质（外观、溶液的颜色、澄清度、固体制剂溶出度 崩 解度）及含量、 解度）及含量、降解产物 取样的均一性： 取样的均一性：遮光对照品同时测定
2. 新原料药和新制剂的光稳定性 试验
2.1. 通则
对原料药试验 对制剂进行试验
（1）光稳定性试验内容 ）
（2）光源 ）
光源1：任何可产生相似于 光源 ：任何可产生相似于D65/DID65发射标准的光源 发射标准的光源 光源2： 光谱范围320～400nm，最 光源 ：同时暴露在日光灯和近紫外灯下 (光谱范围 光谱范围 ～ ， 大发射能量350～370nm) 大发射能量 ～
正式稳定性试验设计应考虑： 正式稳定性试验设计应考虑：原料药的性质和原料药的 稳定性研究结果，临床处方研究的结果（ 应说明： 储存中 稳定性研究结果，临床处方研究的结果（应说明： 可能发生的变化、正式稳定性试验项目选择的理由） 可能发生的变化、正式稳定性试验项目选择的理由）。
1.3.2. 光稳定性试验
B、预期冷藏的原料药 、
名称 长期试验 加速试验 放置条件 5 ℃± 2 ℃ 25℃± 2℃/RH60% ±5% ℃ ℃ 申报时要求最短时间 12个月 个月 6个月 个月
C、预期冷冻的原料药 、
名称 长期试验 放置条件 -20℃±5℃ ℃ ℃ 申报时要求最短时间 12个月 个月
1.3. 制剂
1.3.1. 总则
2.3. 制剂
（1）系列试验 ）
除去内包装，完全暴露（祼片或裸胶囊） 除去内包装，完全暴露（祼片或裸胶囊） 除去外包装， 除去外包装，以直接包装进行试验 用上市包装进行试验
（2）批次 明显光稳定或光不稳定 批、不明确加 批。 明显光稳定或光不稳定1批 不明确加2批 ） （3）试验程度 ）
已证明内包装完全避光， 已证明内包装完全避光，只需做制剂暴露试验 使用中暴露时间长的制剂（输液、外用制剂） 使用中暴露时间长的制剂（输液、外用制剂）应做试验证明其使用时 光稳定性
相同给药途径而剂型不同
3.2. 稳定性考虑原则
遵循稳定性试验总指导原则 经申请， 经申请，可减少申报数据
4. 新药原料和制剂稳定性试验 的括号设计法和矩阵设计法
4.1. 完全设计方案和简化设计方案
完全设计方案就是在所有时间点对样品的全部设计因子的每个组合都 进行试验； 进行试验； 简化的设计方案则是在所有的时间点并非对样品的每个因子组合都进 行试验（少量代全体） 行试验（少量代全体）； 简化设计可应用于绝大多数药物制剂的稳定性研究； 简化设计可应用于绝大多数药物制剂的稳定性研究； 括号法与矩阵法是基于不同原理的简化设计法； 括号法与矩阵法是基于不同原理的简化设计法； 对药物原料而言，矩阵法有一定的局限性，而括号法通常不适用。 对药物原料而言，矩阵法有一定的局限性，而括号法通常不适用。
1.1. 目的
提供原料药或制剂在各种环境因素（温度、 提供原料药或制剂在各种环境因素（温度、 湿度和光） 影响下 ， 其质量随时间变化的 湿度和光 ） 影响下， 情况， 情况 ， 由此建立原料药的再试验日期或制 剂的货架寿命期以及推荐的储藏条件。 剂的货架寿命期以及推荐的储藏条件。
1.2. 原料药
（2）可应用矩阵设计法的对象：处方相同或非常相似的一系列规格的样 ）可应用矩阵设计法的对象：
使用相同的工艺和设备的批次； 品 ； 使用相同的工艺和设备的批次 ； 同种容器密闭系统中的不同容器尺寸和 填充量。 填充量。
（5）试验放置条件 ）
A 、一般试验放置时间
名称 长期试验 中间试验 加速试验
放置条件 25℃± 2℃/RH60% ±10% ℃ ℃ 或30℃± 2℃/RH65% ±5% ℃ ℃ 30℃± 2℃/RH65% ±5% ℃ ℃ 40℃± 2℃/RH75% ±5% ℃ ℃
申报时要求最短时间 12个月 个月 6个月 个月 6个月 个月
（4）试验频率 ）
长期试验：第一年每 个月一次 第二年每6个月一次 以后每年一次， 个月一次， 个月一次， 长期试验：第一年每3个月一次，第二年每 个月一次，以后每年一次， 一直做到再试验期。 一直做到再试验期。 加速试验：检测时间为0、3、6月（如发生显著变化，进行中间试验） 加速试验： 检测时间为 、 、 月 如发生显著变化， 进行中间试验）
（ 3）对总照度的要求： 照光不低于 ×106Lux.hr，近紫外能 ） 对总照度的要求：照光不低于1.2× ，
量不低于200w. hr/m2 量不低于
2.2. 原料药
使用各种暴露条件， 确认试验” （1）强制降解试验 使用各种暴露条件，为“确认试验”的试验 ） 方法提供信息 目的： 目的：对药物总光敏性进行研究 对象：药物 它的简单溶液 混悬液） 它的简单溶液（ 对象：药物/它的简单溶液（混悬液） 批次：明显光稳定或光不稳定 批 不明确加2批 批次：明显光稳定或光不稳定1批、不明确加 批。
（5）试验放置：考察热稳定性、对湿度敏感性、溶剂损失、 ）试验放置：考察热稳定性、对湿度敏感性、溶剂损失、
复溶或稀释后使用的制剂。 复溶或稀释后使用的制剂。 一般制剂、需冷藏或冷冻制剂稳定性考察放置条件同原料药。 一般制剂、需冷藏或冷冻制剂稳定性考察放置条件同原料药。 包装在半渗透容器中的制剂的放置条件： 包装在半渗透容器中的制剂的放置条件： 名称 放置条件 25℃± 2℃/RH40% ±5% ℃ ℃ 或30℃± 2℃/RH35% ±5% ℃ ℃ 30℃± 2℃/RH65% ±5% ℃ ℃ 40℃± 2℃ ℃ ℃ 不超过RH25% 不超过 申报时要求最短时间
长期试验
12个月 个月 6个月 个月 6个月 个月
中间试验 加速试验
1.3.4. 稳定性考察中的明显变化
某批样品的含量比初始测定值低5%或效价不合格； 某批样品的含量比初始测定值低 或效价不合格； 或效价不合格 任何降解产物超过了它的规定限度； 任何降解产 值限度 溶出度不符合规定； 溶出度不符合规定； 外观或物理性质， 色泽、相分离、重悬浮性、 外观或物理性质，如：色泽、相分离、重悬浮性、每掀动 一次的释放剂量、粘结和硬度等不符合规定。 一次的释放剂量、粘结和硬度等不符合规定。
4.2. 括号设计法 （1）括号法是一种稳定性试验的设计方案，它仅对某些 ）括号法是一种稳定性试验的设计方案，
设计因子的极端状态样品，按照完全设计方案， 设计因子的极端状态样品，按照完全设计方案，在所有时 间点进行试验； 间点进行试验 ；这种方案假设任何中间样品的稳定性可以 被极端样品稳定性所代表。 被极端样品稳定性所代表。
1.2.1. 强力破坏试验：仅需对一批样品进行破坏，主要确定可能 强力破坏试验：仅需对一批样品进行破坏，
的降解产物。 的降解产物。
试验内容取决于原料药的性质及其包含的制剂类型： 试验内容取决于原料药的性质及其包含的制剂类型：
1）温度（高于加速试验温度10℃ （1）温度（高于加速试验温度10℃，如50 ℃、60 ℃等 ） （2）湿度（如RH75%或更大 ） ）湿度（ 或更大 （3）氧化 ） （4）光解 ） （5）对原料药在溶液或混悬液状态时，在一较宽 值范围内对水解 ）对原料药在溶液或混悬液状态时，在一较宽pH值范围内对水解 的敏感程度进行试验。 的敏感程度进行试验。
1.2.2. 正式稳定性试验
（1）批的选择 ）
批次： 批次：至少三批 合成路线和生产工艺： 合成路线和生产工艺：和上市产品必须完全一样 质量 模拟上市包装。 （2）包装容器：模拟上市包装。 ）