新药贝伐单抗靶向治疗肿瘤的临床研究进展摘要：血管内皮生长因子(VEGF)在肿瘤血管生成过程中起着关键作用，并已成为抗肿瘤治疗的重要靶点。
贝伐单抗为重组人源化抗VEGF 的单克隆抗体，其治疗肿瘤具有良好的效果。
贝伐单抗（bevacizumab，BV）于2010年5月在中国成功上市。
目前，FDA 已批准贝伐单抗用于转移性结直肠癌、转移性乳腺癌、晚期非小细胞肺癌、转移性肾细胞癌的一线治疗。
除此之外，贝伐单抗在肝癌、胃癌、食管癌等其他恶性肿瘤的应用也取得令人鼓舞的结果。
现就贝伐单抗在靶向治疗多种恶性肿瘤中的研究进展作一综述。
关键词：贝伐单抗；血管内皮生长因子；靶向治疗；肿瘤Abstract: Vascular endothelial growth factor (VEGF) plays a critical role in tumor angiogenesis and has become an important target for anticancer treatment. Bevacizumab, a recombinant humanized anti-VEGF monoclonal antibody, has proven beneficial to cancer therapy，and it was approved for the market as a new targeted agent in May 2010 in China. Currently, Bevacizumab was approved by the Food and Drug Administration (FDA) for first-line treatment in metastatic colorectal cancer, metastatic breast cancer, advanced non-small cell lung cancer and metastatic renal cell carcinoma. In addition, there are some evidences for its challenging efficacy in treatment of other solid tumors , such as hepatocellular carcinoma, gastric cancer, esophageal cancer and so on. This review summarizes the clinical advancements in the targeted therapy with BV in cancer.Key words: bevacizumab; vascular endothelial growth factor; targeted therapy;neoplasms前言：随着临床研究的深入，抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抗体的靶向治疗越来越受到重视，其中贝伐单抗（BV）成为关注的焦点[1]。
贝伐单抗(BV)，商品名阿瓦斯汀(Avastin)，于2004年通过美国食品与药物管理局(food and drug administration，FDA)的认证，并于今年2010 年5 月在中国成功上市。
成为首个批准上市的血管内皮生长因子抑制剂，用于转移性结直肠癌的治疗。
贝伐单抗是一种重组的人源化单克隆抗体，包含93％的人类片段和7％的鼠源结构，人源化部分可以延长其半衰期，降低免疫原性[2]。
抑制血管生成药物贝伐珠单抗( bevacizumab，rhuMAb－VEGF) 是人源化的抗鼠血管内皮生长因子( vascular)单克隆抗体，是一种阻碍血管生成的药物。
avastin通过抑制VEGF的作用，阻断对肿瘤的血液供应，抑制肿瘤在体内扩散，增强化疗效果。
目前被认为是最强的血管渗透因子，其增加血管渗透性强度较组织胺强且不为组织胺抑制剂所阻断; 促进淋巴内皮细胞生长; 诱导促凝血活性等[2]。
下面就BV的抗肿瘤作用机制、特点及在转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer，mCRC)、非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)、转移性乳腺癌(metastatic breast cancer，mBC)及转移性肾细胞癌(metastatic renal cell carcinoma,mRCC) 的靶向治疗中的研究进展进行综述。
正文：1血管内皮生长因子与贝伐单抗的作用机制血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）与内皮细胞具有高亲和力，可与血管内皮细胞特异性结合并具有血管通透性，协助肿瘤细胞进入脉管系统[3]。
由于肿瘤细胞能分泌血管内皮生长因子（VEGF），从而诱导血管的生成，诱发实体瘤的生长和转移。
贝伐单抗的作用机制为：以VEGF为靶点，与内源性的VEGF 竞争性结合VEGF受体，抑制内皮细胞的有丝分裂，减少新生血管的生成，从而阻断肿瘤生长所需的血液、氧气和其它营养供应，抑制肿瘤的生长，发挥抗肿瘤作用。
不仅如此，贝伐单抗对VEGF的抑制作用还能促使肿瘤血管向正常化方向发展，从而重建肿瘤血管网络。
肿瘤血管网络的这种结构改变直接结果就是可以使肿瘤组织内部的血管更通畅、血供更丰富，从而也更利于化疗药物进入肿瘤内部，使其更有效地发挥抗肿瘤作用[2]。
BV的作用可分为3个阶段：在初期，当药物作用于肿瘤时，可导致肿瘤血管的退化，使肿瘤体积缩小；继而可使存活的形态紊乱、管壁通透性高的肿瘤血管趋向正常化，将化疗药物更有效地传递进肿瘤组织内，增强肿瘤细胞对细胞毒化疗药物的灵敏度；后期，BV 可进一步抑制与肿瘤相关的血管新生和再生[4]。
VEGF在肿瘤的发展过程中全程表达，对于调节正常和异常的血管生成起着关键的作用。
2贝伐单抗抗肿瘤作用特点贝伐单抗抗肿瘤作用主要有以下特点: ①广谱:由于贝伐单抗针对肿瘤血管，其对肿瘤杀伤没有选择性。
②半衰期长: 贝伐单抗半衰期大约20 d，这给贝伐单抗与放疗联合提供了时间上的准备，但亦可能为联合应用的副作用埋下了伏笔。
③无交叉耐药: 贝伐单抗不直接针对肿瘤细胞，不受细胞毒性药物耐药性干扰。
3贝伐单抗在靶向治疗肿瘤中的临床应用进展贝伐单抗的临床应用是肿瘤分子靶向治疗的重大进步，临床研究表明其具有良好的治疗作用。
贝伐单抗是一种血管内皮生长因子单克隆抗体，是首个批准上市的血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂。
国内外该药物联合其它化疗药物已用于治疗结直肠癌[5]，乳腺癌[6]，肺癌[7-8]，肾癌[5]、肝癌、眼科疾病[9-10] 卵巢癌[11-12]等等。
3.1 BV在mCRC治疗方面的临床研究进展Hurwitz 等进行了贝伐单抗联合依立替康/氟尿嘧啶/亚叶酸钙(IFL)一线治疗转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的Ⅲ期临床试验，将入组813 例患者随机分为IFL+安慰剂组及IFL+贝伐单抗组。
结果发现联合BV 组比安慰剂组的疾病无进展生存时间progression-free survival，PFS）延长[10.6个月vs 6.2个月，风险比（hazard ratio，HR）＝0.54，P ＜0.001]，总生存期（overall survival，OS）延长（20.3个月vs 15.6个月，HR＝0.66，P ＜0.001）。
此外，BV 治疗的有效性与血压上升率呈正相关，且仅轻度增加（1% ～2%）胃肠系统穿孔和心血管事件发生的危险性。
可见，IFL+贝伐单抗组在RR、OS、PFS 均高于对照组，贝伐单抗可提高IFL 的疗效，与贝伐单抗相关的不良反应只有高血压，且易控制。
该研究结果提示贝伐单抗用于mCRC 的一线治疗疗效显著[13]。
随后Saltz 等进行Ⅲ期临床研究（NO16966）比较了1 401 例卡培他滨+奥沙利铂CapeOX）或FOLFOX-4 联合或不联合贝伐单抗一线治疗mCRC 的临床疗效，结果为联合贝伐单抗组与不联合贝伐单抗组的PFS 分别为9.4 个月、8.0 个月（P=0.0023），OS 分别为21.3 个月、19.9 个月（P =0.077）。
可见，贝伐单抗的加入可延长患者的PFS，但对OS 的影响不明显。
综上可见，贝伐单抗联合化疗一线治疗mCRC，可提高RR、PFS，但对于OS 的影响存在不确定性[14]。
AVIRI Ⅳ期试验共纳入209例患者，应用BV+FOLFIRI方案[LV+5-FU+IRI] 作为一线治疗，中位PFS 和OS 分别为11.1 和22.2 个月，不良反应（尤其是出血性事件）较少，患者的耐受性较好，RR达44％，疾病控制率（disease control rate，DCR）达90％[15]，这项试验再次证明了BV 联合化疗的有效性和安全性。
BEAT 试验共纳入1 914 例患者, 分别接受化疗联合BV 治疗，化疗是以OXA 和IRI 为主的方案或单药。
研究结果显示，患者的中位PFS 为10.8个月，中位OS为22.7 个月，225例（11.8%）患者接受BV 联合化疗后进行了根治手术，无残留病变切除（R0切除）率达76.9%，无肝外转移灶患者的R0 切除率为11.5％。
该研究还证实，BV 联合化疗可提高初始诊断时无法手术切除患者的R0 切除率，并且手术并发症的发生率较低[16]。
美国大型的BRiTE试验共纳入1 953 例患者进行治疗，治疗后首次进展患者共1 445 例，将其分为进展后不治疗组（253 例）、进展后单纯化疗组（531 例）和进展后化疗+BV 组（642 例），主要化疗方案是FOLFOX（5-FU+LV+OXA）、FOLFIRI 和IFL，中位随访时间为17.5 个月。
研究结果表明，患者的中位OS 为25.1 个月，中位PFS 为10.0 个月，进展后不治疗、进展后单纯化疗及进展后化疗+BV 组的中位OS 分别为12.6、19.9和31.8个月，进展后联合BV 治疗是改善OS 的独立相关因素（HR＝0.48，P ＜0.001）。
因此，在一线、二线BV 联合化疗失败后仍单独应用BV 能够显著延长患者的生存时间。
此项研究还发现，含联合BV 组的消化管穿孔发生率为1.9%，动脉血栓形成发生率为2.0%，3 ～4 级出血发生率为2.2%，需要药物控制的初发性高血压发生率为22%（但与BV 相关的高血压经常规治疗均可控制）。