第十三章实验设计一、教学大纲要求（一）掌握内容1. 实验设计的基本原则随机化原则、对照的原则（对照的类型,对照的设置）、重复的原则。

2. 实验设计的基本内容和步骤3. 常用的实验设计方法（1）随机化分组方法；（2）完全随机分组设计；（3）配对设计；（4）配伍组设计及随机分组方法。

4．确定样本含量确定样本含量应当具备的条件：α、1-β、δ、σ 。

(二) 熟悉内容1. 常用的估计样本含量的计算方法及估计该试验的检验效能的方法。

（1）两样本均数比较。

（2）配对试验。

（3）样本均数与总体均数的比较。

（4）两样本率的比较。

（5）配对资料进行卡方检验时的样本含量估计。

（6）抽样调查估计总体均数的样本含量。

（7）抽样调查估计总体率的样本含量。

2. 一致性检验：Kappa值的意义及计算。

（三）了解内容1 实验设计的特点和分类。

2.临床设计书的主要内容。

3.Kappa值的抽样误差和假设检验。

二、教学内容精要（一）实验设计的特点和分类实验研究(experimental study)是指研究者根据研究目的（或研究假设），主动加以干预措施，并观察总结其结果，回答假设研究所提出的问题的一种研究方法。

实验研究可根据研究对象的不同分为两类：以动物或标本为研究对象的实验研究（experiment）和以人为研究对象的临床试验（clinical trial）。

（二）实验设计的基本原则1.随机化原则总体中的每一个观察单位都有同等的机会被选入实验组和对照组或进入样本，保证了非处理因素在各组间均衡一致而使样本具有代表性。

2.对照原则正确的设立对照可可控制实验过程中非实验因素的影响和偏倚，从而使处理因素的效应充分的显露出来。

设立对照组的常见方法有：空白对照、安慰剂（placebo）对照、实验对照、标准对照及自身对照。

3.重复的原则保证每一个处理都有足够的重复数（样本量），避免把偶然性或巧合的现象当作必然的规律性现象，并能正确的估计实验误差。

（三）实验设计的基本内容和步骤1.建立研究假设在选题时应当考虑题目的科学性、新颖性、可行性以及所选课题是否是当前社会需要解决的主要问题。

根据研究目的确定本研究需要解决的主要问题（primary question）及相应的辅助问题（secondary question）。

2.明确研究范围审慎考虑规定适当的纳入标准（inclusion criteria）和排除标准（exclusion criteria），选择适宜本次实验的受试对象。

3.确立处理因素分清处理因素和非处理因素，并注意处理因素的标准化。

4.明确观察指标选用客观性较强，易于量化，灵敏性和特异性均较高的指标。

5.控制误差和偏倚采取各种有效措施控制误差（error）和偏倚（bias），使处理措施的效果能够真正的体现出来，是实验设计的重要任务之一。

（1）误差：泛指实测值与真值之差。

随机误差：随机误差（random error）它是一类不恒定的、随机、变化的误差，是不可避免的，但随机误差服从正态分布，可以用医学统计学的方法进行分析和推断。

系统误差：系统误差（systematic error）是指实验过程中产生的一些误差，它们的值是恒定不变或者是遵循着一定的规律变化。

这两种误差都是人为因素产生的，可控制的。

（2）偏倚：属于系统误差，它是指在实验中由于某些非实验因素的干扰所形成的，歪曲了处理因素的真实效应。

选择性偏倚：选择性偏倚（selection bias）是由于纳入观察对象的方法不正确而产生的偏倚。

它产生于实验研究的开始阶段，即研究对象的选择时产生。

测量性偏倚：测量性偏倚（measurement bias）是在实验过程中对研究对象进行观察或测量而造成的偏倚。

它产生于实验进行的过程中。

在实验研究中，特别是在社区实验研究中，产生测量性偏倚的常见因素有：沾染（contamination）、干扰（intervention）、依从（compliance）和非依从（noncompliance）、失访（lost of follow-up）、检查和诊断结果的不一致（disagreement）、观察记录的失误、心理因素的干扰。

防止测量性偏倚的主要方法：盲法（blind method）、签订实验合同、检查实验对象的依从情况、注意医德、注意医德、定期检查研究记录、对每一种实验方法、诊断标准，重复判断的一致性应在实验前作出估计。

混杂性偏倚：混杂性偏倚（confounding bias ）由于某些非实验因素与实验因素同时并存的作用影响到观察的结果，造成混杂性偏倚。

它产生于总结分析阶段。

可通过对资料进行分层分析或采取配比法控制混杂性偏倚。

（四）常用的实验设计方法1. 随机对照试验随机对照实验（randomized control trial ）由于采取了随机化的分配原则，增强了各比较组间的可比性，避免了某些非实验因素的干扰，使实验因素能充分的显露出来，由于随机化，满足了统计学假设检验的要求，使检验结果更能反映它们之间存在的真实差异；设立对照组，更好的控制非实验因素对实验因素的影响，有效的控制了偏倚和误差，有利于反映所比较组间所存在的真实差异。

随机双盲对照实验，是目前国际上认为值得提倡的实验设计方案，特别适用于临床治疗效果、疾病的预后和诊断实验的研究。

2. 配对设计配对设计（paired design ）可增强处理组间的均衡性，提高实验效率。

3. 配伍组设计又称随机单位区组设计（randomized block design ）是配对设计的扩大（处理数大于2）。

（五）确定样本含量1.确定样本含量的意义确定适当的样本含量，可节约资源，并防止因为样本含量过少引起的检验效能偏低，出现了非真实的阴性结果，这是当前医学研究中值得注意的问题。

2.确定样本含量时应当具备的条件建立检验假设；确立检验水准α；提出在特定检验水准的条件下，所期望的检验效能1-β；总体参数间的差值δ；估计的总体标准差σ及估计的总体率π。

3.确定样本含量的用途保证科研设计有适当的样本含量，而且可考察当前的样本含量是否能够保证足够大的检验效能。

4.常用的估计样本含量的方法（1）两样本均数比较()22⎥⎦⎤⎢⎣⎡+=δσβαu u N （13-1） 注意：上式中N 为两组合计的样本含量，α有单双侧之分，β只取单侧。

αβσδu N u -=2 （13-2） 上式是已知样本含量时（试验结束后），估计其检验效能是否足够大。

方法是根据βu 查正态分布表得β，得到检验效能1-β。

（2）配对试验()2⎥⎦⎤⎢⎣⎡+=δσβαd u u N （13-3） N 为观察的对子数。

估计检验效能：αβσδu Nu d -= （13-4）（3）样本均数与总体均数的比较 ()2⎥⎦⎤⎢⎣⎡+=δσβαu u N （13-5） αβσδu Nu -= （13-6）（4）两样本率比较，当例数相等时()()2212)14ππππβα--+=c c u u N （ （13-7） ()αβππππu N u c c ---=1221 （13-8）式中1π、2π分别代表两组的总体率，c π代表两组的合并率。

N 为两组合计之样本含量。

（5）配对分类资料多用2χ检验进行处理的资料的样本含量估计⎥⎥⎦⎤⎢⎢⎣⎡-+=-++--++-ππππππβαc c u u N 22 （13-9） b a b +=-+π c a c +=+-π 2+--++=πππc cc u N u ππππππαβ-++--++---=22 （13-10） （6）抽样调查估计总体均数的样本含量2⎪⎭⎫ ⎝⎛=δσαu N （13-11） （7）抽样调查估计总体率的样本含量()221δππα-=u N （13-12）5.一致性检验Kappa 值是判断一致性和信度评价的常用的重要指标。

ee A P P P Kappa --=1 （13-13） Kappa 值愈大，一致程度愈好，一般来说，Kappa 值≥0.75，说明已取得相当满意的一致程度，若小于0.4，说明一致程度不够理想。

三、典型试题分析（一）名词解释实验效应。

答：实验效应（experimental effect ）主要指处理因素作用于实验对象的反应，这种效应将通过实验中观察指标显示出来。

（二）填空题实验研究与调查研究的区别在于 。

答：前者主动施加干预措施而后者不。

[评析]实验研究是指研究者根据研究目的，主动加以干预措施，并观察总结其结果，回答研究假设所提出的问题。

而调查研究旨在客观的描述总体，未加任何干预措施。

（三） 是非题1. 实验效应选择特异性高的指标可减少假阳性率（ ）。

答：正确。

[ 评析] 实验效应选择特异性高的指标减少假阳性率，而敏感度高的指标减少假阴性率。

2. 随机对照实验中所谓随机化就由受试对象随便选择进入实验组或对照组（ ）。

答：错。

[评析] 随机不等于随便，所谓随机是指总体中的每一个观察单位都有同等的机会被选入样本或进入实验研究的各处理组中。

（四） 简答题在选取实验效应时应考虑那几方面的问题？答：应考虑选用客观性较强，易于量化，灵敏度高精确性较强的指标。

（五） 计算题1. 为考虑某疫苗的疗效，拟进行一场实验，该传染病的发病率一般为10%，接种组降低发病率5%以上才有推广价值，问两组各需多少人？（0.05,α=检验效能90%）。

答：由原题可知接种疫苗后只会降低发病率，α=0.05（单侧）,0.05 1.64u =， β=0.10, 10.0u =1.28，1π =0.1，05.02=π，δ =0.05，c π=0.075代公式：212()4(1)(1.64 1.28)40.0750.925946()0.05c c u u N αβππππ+⨯-+⨯⨯⨯===-人 两组共需946，即每组473人。

2. 新生儿的出生体重其均数为3200g ，标准差为467g 。

欲研究妇女在怀孕期间服用某药物是否会影响新生儿体重，假设服用该药后出生的新生儿将比一般的新生儿平均增重220g ，假设单侧检验，α=0.05。

问：（1） 如果取1-β=0.08，两组样本含量相等时需要多大的样本含量才能发现其差异？（2） 如果1-β为0.90，取两组相等时，需要多大的样本含量？（3） 如果每组各有120人进入研究，仍采用单侧检验α=0.05，检验效能为多大？答：（1）代入公式 ()22N αβμμσδ⎡⎤+=⎢⎥⎢⎥⎣⎦=()221.640.84467220+⎡⎤⎢⎥⎣⎦=111 两组样本含量相等时，需要112例样本才能发现其差异。

（2）代入公式 ()22N αβμμσδ⎡⎤+=⎢⎥⎢⎥⎣⎦=()221.64 1.28467220+⎡⎤⎢⎥⎣⎦=154 取两组相等时，需要154例样本。

（3）代入公式 00.264.146722402202=-⨯=-=αβσδu N u 解得：βμ=2.00，查表得：β=0.02，power =1-0.02=0.98。