• 抑制抗体形成,抑制IL-2生成 • 临床用于紫癜性肾炎、ITP等免疫病治疗 • 不良反应多见,但可逆
5〃2 达那唑(danazol)
• 达那唑(danazol) 为雄激素类药
同时具有免疫抑制作用
用于ITP、血友病、自身免疫性溶血性贫血
等治疗
小 结（1）
• 免疫抑制剂目前已成为器官移植及自身免疫性疾病治疗
1
肾上腺皮质激素
• 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和提呈 • 抑制介质如花生四烯酸的产生,抑制T淋巴细胞增殖,抑制T 细胞依赖的免疫活性,抑制移植物抗宿主反应
• 肾上腺皮质激素 对免疫反应的多个环节有抑制作用
• 抑制编码IL-1、IL-2、IL-6、α-干扰素和TNF-α等细胞因
子基因的表达 • 抑制B细胞增殖及其转化为浆细胞,使抗体产生减少
麦考酚酸酯(mycophenolate
mofetil)
3〃1 环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)
• 环磷酰胺为烷化剂
选择性杀伤抗原敏感性小淋巴细胞,限制其转化为免疫母细
胞,对B细胞作用更显著,使B细胞减少,抗体产生受抑制
抑制宿主抗移植物反应和移植物抗宿主反应,抑制迟发型超
中不可缺少的药物之一 • 免疫抑制剂不可避免地带来一些副作用,其中有些还相当 严重 • 一些免疫抑制剂有几个共同的副作用:
如感染(尤其是病毒感染)、致癌、致畸、细胞毒等作用
• 合理选择适应症,慎重权衡疗效与毒性,采用联合用药
• 根据病情、肝、肾功能及血药浓度、患者对药物的反应 等,随时调整药物剂量,实行个体化
用于中枢神经系统白血病的防治和急性淋巴细胞白血病的巩固强化治疗
•
3〃3 硫唑嘌呤(azathioprine,AZP)
• 硫唑嘌呤(azathioprine,AZP)为巯基嘌呤类抗代谢药
• 对T细胞抑制作用强于对B细胞抑制作用,可显著抑制宿主抗移植物反应 和迟发超敏反应
• 临床可单用或与CsA和/或皮质激素、骁悉合用防治骨髓移植的排斥反 应,也用于ITP、自身免疫性溶血性贫血等的免疫治疗
3〃4 麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil)
• 麦考酚酸酯即骁悉(cellcept)为新型免疫抑剂,1995年在 美国上市,1997年在中国上市
• 其免疫抑制活性产物为麦考酚酸(MPA),是高效、选择性、非竞争 性、可逆性的次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂,抑制鸟嘌 呤核苷酸的经典合成途径 • MPA对淋巴细胞有高度选择作用,抑制淋巴细胞增殖和抗体生成, 抑制移植排斥反应,延长移植物存活时间 • 临床上联合CsA、泼尼松及甲氨喋呤用于骨髓移植术后防治 GVHD,肝肾毒性较低 • 也用于ITP、再障等自身免疫病的治疗
• 副作用： 多见钠水潴留、血糖升高、骨质疏松、感染、眼压升高 等
1〃3 地塞米松(dexamethasone)
• 地塞米松 抗炎、抗过敏效应更强,但HPA抑制作用强 • 临床主要短期应用于ITP、自身免疫性溶血性贫血、过 敏性紫癜等,待疾病控制后改为口服泼尼松 • 作为化疗药之一治疗淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤 等
临床常见自身免疫病
• 器官特异性自身免疫病：组织器官的病理损害和功能障 碍仅限于抗体或致敏淋巴细胞所针对的某一器官 • 慢性淋巴性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型 糖尿病、重症肌无力、慢性溃疡性结肠炎、恶性贫血伴 慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、原发性胆汁性肝 硬变、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎、原 发性血小板紫癜、自身免疫性溶血性贫血等等
小 结（2）
• 环磷酰胺：大量CTX引起永久不孕（性腺毒性A级） • 利妥昔单抗：用于诱导治疗6月无改善或恶化，或CTX 和MMF治疗失败者 • 钙调磷酸酶抑制剂：诱导治疗及在难治性疾病中疗效 确切 • 他克莫司：诱导治疗等同高剂量CTX • 环孢素：与AZA在防止肾脏复发方面疗效相当 • 贝利单抗：FDA批准用于治疗后仍活动的SLE患者，未 在LN方面做研究
针对自身机体的免疫反应 降低机体的免疫应答能力,改善疾病的发生发展过程 目前免疫抑制剂分五大类:
• • • • • 肾上腺皮质激素类 真菌代谢产物类 细胞毒类 生物制剂类 其他类
免疫抑制剂
一类通过抑制细胞及体液免疫反应，而使组 织损伤得以减轻的化学或生物物质，同时因为其 具有免疫抑制作用，可抑制机体异常的免疫反应。
• 莫罗单抗-CD3 是利用杂交技术制备的具有专一特异性 的鼠单克隆抗体
• 特异地与T细胞表面的CD3结合,阻断抗原与抗原识别复合 物的结合 • 阻断T细胞活化和细胞因子释放。从而抑制T细胞参与的免 疫反应，主要用于骨髓移植后排斥反应 • 骨髓移植前从供体骨髓中清除T细胞,预防骨髓移植时并发 的GVHD可与CsA和皮质激素合用 • 不良反应有细胞因子释放综合征、中枢神经系统毒性等
免疫抑制剂的临床应用及其作用机 理
前
言
• “免疫”是人体极其重要的自卫功能。人体依靠自身的免疫力，能 抵御种类庞大的的各种疾病。免疫力由两大部分组成，一是细胞免 疫，一是体液免疫。前者由T细胞组成，后者由免疫球蛋白组成 • 当异体物质入侵，如细菌和各种异性蛋白侵入机体和危害机体健康 时，免疫细胞就会将它们包围、分解、吞噬予以消灭和清除，免疫 球蛋白大量制造变成抗体加强对入侵者对抗。这就是正常人的免疫 力和免疫的表现方式 • 正常的免疫是适度及时的，在高级神经中枢调节控制下进行。如调 控失常，出现和发生不正常的免疫反应，不仅对机体无益，甚而会 损害机体，形成自身免疫性疾病
2 真菌代谢产物类
• 环孢素(cyclosporin,CsA)
• 他克莫司(tacrolimus,FK506)
• 雷帕霉素(rapamycin)
• 咪唑立宾(mizoribine)、新月环六肽
2〃1 环孢素(cyclosporin,CsA)
• 环孢素是一选择性作用于T细胞的免疫抑制药
• 对T细胞激活的早期有强烈抑制作用,阻断淋巴细胞在抗原
• 咪唑立宾(mizoribine)、新月环六肽(cyclomunine) 等 真菌代谢物提取物,亦有免疫抑制作用
3 细胞毒类药物
• 细胞毒性药物 既可用来抑制免疫，又用于治疗 癌症 。可用于骨髓移植抗排斥反应和治疗自身 免疫性疾病。常用药物如下：
环磷酰胺 甲氨喋呤
硫唑嘌呤(azathioprine,AZP)
4〃2 抗胸腺细胞球蛋白(antithymocyte
globulin,ATG) • 抗胸腺细胞球蛋白(antithymocyte globulin,ATG)
• 用人胸腺细胞免疫动物后从动物血清中分离纯化而成
• 主要抑制T淋巴细胞
• 其作用、用途及副作用与ALG相似
4〃3 莫罗单抗-CD3(muromonab-CD3)
4 生物制剂(抗体药物)
• 抗淋巴细胞球蛋白(antilymphocyte globulin
• 抗胸腺细胞球蛋白(antithymocyte globulin,ATG)
• 莫罗单抗-CD3 (muromonab-CD3) • 赛尼哌 (zenapax)
4〃1 抗淋巴细胞球蛋白(antilymphocyte
globulin • 抗淋巴细胞球蛋白(ALG) 是用人淋巴细胞免疫马、兔等
动物后从动物血清中分离纯化而成
• 可与人淋巴细胞结合,阻断被结合的淋巴细胞识别抗原,在补 体作用下,使淋巴细胞溶解
• 抑制以T细胞为主的细胞免疫,也可抑制抗体生成。临床用
于重型再障的治疗及骨髓移植抗排斥反应 • 副作用主要为血清学反应
免疫抑制剂的发展历程
各类高效免疫抑 制剂应用于器官 移植
各类激素应用于 器官移植后的免 疫抑制
20世纪40年代
20世纪70年代
早期的免疫抑制 方案为破坏性的 全身放射性疗法
20世纪初
需要免疫抑制剂的状态
• 自身免疫性疾病中有重要脏器受损者，如肾损害、 中枢神经受损、血管炎、免疫因素所致的肌肉病 变。 • 单纯激素治疗未达满意效果 • 替代激素，作为维持治疗药物 • 因毒副作用，不同免疫抑制剂之间的替换
• 对细胞免疫及体液免疫均有抑制作用,其非特异性抗炎作用
亦参与免疫抑制作用
1· 1 泼尼松(prednisone)
• 泼尼松 为人工合成的激素类似物。
本身无生物活性,在肝内转化为泼尼松龙后才有活性 用于特发性血小板减少性紫癜(ITP) 、自身免疫性溶血性贫血、过敏性紫癜等疾病, 亦是异基因骨髓移植防治排斥反应的常用药 临床上也用做淋巴瘤、骨髓瘤和急性淋巴细胞白血病的联合化疗药物之一
刺激下的增生、分化和成熟,减少IL-2产生,抑制T细胞和NK 细胞的细胞毒杀伤活力
• 抑制TH细胞,增强TS细胞功能,是目前器官移植中最主要的
防治排斥反应的药物 • 用于再障、ITP、MDS等免疫抑制治疗
• 用药期间应监测血药浓度、肾功能和血压
2〃2 他克莫司(tacrolimus,FK506)
• 他克莫司 免疫抑制作用比CsA强10~100倍
敏反应和自身免疫性疾病
用于难治性ITP、自身免疫性溶血性贫血和骨髓移植抗排斥
反应。还用于急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等疾 病的化疗
白血病的防治和急性淋巴细胞白血病的巩固强化治疗
3〃2
•
甲氨喋呤(methotrexate,MTX)
• 甲氨喋疫及细胞免疫均有 抑制作用。主要用于骨髓移植防治GVHD
• 系统性自身免疫病
• 由于抗原抗体复合物广泛沉积于血管壁等导致全身多器官 损害，称系统性自身疫病。又称为胶原病或结缔组织病， 这是由于免疫损伤导致血管壁及间质的纤维素样坏死性炎 及随后产生多器官的胶原纤维增生所致
• 系统性自身免疫病：
• 系统性红斑狼疮、口眼干燥综合征、类风湿性关节炎、强 直性脊柱炎、硬皮病、结节性多动脉炎、Wegener肉芽肿 病