咪唑苯脲及其在疾病防治中的应用山东信得科技股份有限公司乔彦良（山东省诸城市棉织街7号262200）咪唑苯脲（Imidocarb）为当今国际上公认的最佳抗巴贝西虫药物，对多种巴贝西虫病和无定形体、猪附红细胞体等均有很好的治疗和预防疗效。
本文就近年来对咪唑苯脲及其制剂的研究进展和在疾病防治中的应用做一系统介绍。
1、理化性质咪唑苯脲（Imidocarb）为均二苯脲（Carbanilide）类中联脒（Dianidine）的衍生物，常用其盐酸盐和丙酸盐，盐酸咪唑苯脲原料为白色结晶性粉末，无臭。
熔点：350℃。
化学结构式为：ON H N HNNH N HN.2HCl分子式：C19H20N6O·2HCl 分子量：420.12临床上常用的制剂为盐酸咪唑苯脲和丙酸咪唑苯脲粉针剂、缓释剂。
2．药理与毒理2.1药物代谢动力学何宏轩等（2000）报道盐酸咪唑苯脲注射液（4mg/kg体重剂量、黄牛肌肉注射）药代动力学主要参数达峰时间T max为 1.910±0.017h，血药峰浓度为2.961±0.0673µg/mL，吸收相半衰期t(1/2)α为0.591h±0.0322h，消除相半衰期t(1/2)β为4.678h±0.2655h。
咪唑苯脲是一种高效低毒的抗各种巴贝西虫和无形体(边虫)的药物，然而由于牛的巴贝西虫病是由蜱传播的血液性原虫病，该病病程急，发病率和死亡率都很高,造成较大的经济损失，普通的咪唑苯脲注射液有效预防期较短，不能使牛度过4个月的易感季节，因此罗建勋等（1996）研制了咪唑苯脲的缓释剂型，试验结果表明该制剂有效预防期至少为4个月。
何宏轩等（2000）对咪唑苯脲缓释剂注射液（4mg/kg体重剂量、黄牛肌肉注射）在黄牛体内的药代动力学进行了测定，试验结果表明药代动力学符合一室吸收模型，方程为：Ｃ＝2.7885(e-0.0032t-e-0.4229t)；咪唑苯脲缓释剂注射液药代动力学主要参数达峰时间T max为11.320h±0.2955h，血药峰浓度为2.804µg/mL±0.0029µg/mL，吸收相半衰期t(1/2)α为1.643h±0.9960h，消除相半衰期t(1/2)β为215.061h±22.2836h；与普通咪唑苯脲注射液相比，咪唑苯脲缓释剂注射液半衰期延长了210.383h，药物峰浓度时间比对照组延迟了9.410h。
当牛体内血药浓度达到最大值后，逐渐缓慢的降低，延长了药物的作用时间。
实验证明，盐酸咪唑苯脲在肾脏中浓缩并以原形再吸收，而在肝脏中解毒（代谢），所以用量小且药效持久，盐酸咪唑苯脲采用肌肉注射和皮下注射刺激小，并且都能迅速被吸收。
2.2药理学盐酸咪唑苯脲是新型抗血液原虫病，它能直接作用于虫体，干扰虫体糖代谢，抑制DNA的合成，改变虫体的核数目和大小，引起核扩张、核崩解、胞浆形成空泡，使虫体失去活性。
对巴贝西虫和边缘边虫均有效，其一般毒性、剂量、安全范围、疗效都比硫酸喹啉脲和三氮脒为好，且具有预防作用。
应用咪唑苯脲治疗牛附红细胞体病，具有疗效高，使用安全方便等优点，是目前治疗牛附红细胞体病的理想药物。
2.3毒理学急性毒性：吴永魁（1992）等报道盐酸咪唑苯脲小鼠腹腔注射LD50为84.8±13.5mg/kg（按寇氏法计算）；致突变性：①Ames试验: 盐酸咪唑苯脲在5、50、500和1000µg/皿时,对TA97、TA98、TA100在加与不加S9活化系统中的回变菌落数与其自发回变菌落数相近，5000µg/皿时呈抑菌现象,表明该药对试验菌株无致突变性。
②微核试验: 吴永魁等（1992）选用小鼠作为受试动物，进行了骨髓细胞微核试验，设1/2、1/4、1/8LD50三个剂量组，结果表明咪唑苯脲各剂量组在第24、48和72小时的微核率均在自然出现率范围内，表明该药对骨髓细胞增殖无抑制作用。
③精子畸形试验: 吴永魁等（1993）选用20~25g雄鼠，咪唑苯脲设1/4、1/8、1/16LD50三个剂量组，各试验组精子畸形率与阴性对照组比较无明显差异。
④致畸胎试验：咪唑苯脲在畜体内残存1～3个月之久，因此对孕畜及其胚胎和胎儿，以及残留该药的动物性食品的卫生有无不良影响应给予足够重视。
吴永魁等（1993）采用大鼠进行致畸胎试验，结果表明咪唑苯脲对母体受孕率无明显影响，但高剂量咪唑苯脲对孕鼠体重增长有不良影响；1.4mg/kg 和2.8mg/kg咪唑苯脲对每窝平均着床率、活胎率、吸收胎和死胎率无明显影响，而5.6mg/kg咪唑苯脲组的每窝平均吸收胎和死胎率明显升高，活胎率、平均窝重明显降低，表明高剂量的咪唑苯脲对大鼠有胚胎毒性；各剂量咪唑苯脲对胎鼠身长、尾长、体重、外观、骨骼和内脏系统均无明显影响，无剂量效应关系。
2.4、药物残留该药在畜体内存留期较长，何宏轩等（2000）报道试验黄牛按4mg/kg的剂量肌肉注射咪唑苯脲缓释剂，在用药后4个月肝、脾和肾仍能检出咪唑苯脲，而其它脏器则检测不到。
Callow等（1970）报道，咪唑苯脲残留物对人体无害，因而认为咪唑苯脲在公共卫生方面无重要意义。
3、在临床上的应用自1969年Schmidt等发现咪唑苯脲对鼠的骆氏巴贝西虫有效，随后相继证明其对马、牛、羊以及犬的巴贝西虫也有良好的治疗和预防作用。
国内于1985年合成此药，经临床应用，证明对马的努巴贝西虫病、黄牛的双芽巴贝西虫病、水牛的巴贝西虫病、牛的边缘边虫病、羊的泰勒虫病、猪和牛的伊氏锥虫病、猪和牛的附红细胞体病均有良好的治疗作用。
3.1、巴贝西虫病3.1.1、马巴贝西虫病舒展等（1999）对马巴贝西虫病畜进行了盐酸咪唑苯脲和贝尼尔两种药物对比治疗试验，盐酸咪唑苯脲以1～2mg/kg体重剂量肌注，每日1次，连用2～3次，治愈率为100%，且副作用较小。
贝尼尔以3.5mg/kg体重的剂量肌肉注射，隔日1次，连用2～3次，治愈率为89.66%，治疗中发现贝尼尔肌注副作用较大。
在疾病流行区，选无临床症状的马类家畜，用咪唑苯脲以1～2mg/kg体重剂量进行预防性肌肉注射，预防组首例病畜出现在第59天，在4个月内发病率为0.95%，而不预防对照组首例病畜出现在第5天，在4个月内发病率为9.68%，两组差异显著。
每年马贝西虫病流行长达4个月，为减少预防用药次数，罗建勋等（1996）研制了咪唑苯脲的缓释剂型，在努巴贝西虫病流行区域选择马类家畜进行预防试验，咪唑苯脲缓释剂组保护期为113d，而咪唑苯脲组保护期为57d。
在努巴贝西虫病流行区选择病畜，用咪唑苯脲缓释剂进行治疗，治愈率为85.57%，有效率100%。
预防试验、治疗试验表明咪唑苯脲缓释剂对努巴贝西虫病既有很好的预防作用，又具有较好的治疗作用，非常适用于努巴贝西虫病流行区使用。
3.1.2牛巴贝西虫病牛双芽巴贝西虫病为蜱传性血液原虫病，发病季节与蜱活动季节有关，多发生于每年5月上旬到9月上旬，只要每年5月上旬对流行区牛只注射咪唑苯脲缓释剂，即可预防牛双芽巴贝西虫病；若出现发病牛，亦可用该药进行治疗。
Callow等（1970）以2mg/kg体重剂量给牛一次性注射盐酸咪唑苯脲，能保护牛1个月内不受双芽巴贝西虫的侵害。
Todorovic等（1973）以2mg/kg体重剂量给牛肌肉注射咪唑苯脲，46d后攻虫，未查到虫体。
Haigh等（1974）认为咪唑苯脲对巴贝西虫病的有效预防时间仅为3周作用，3周以上的预防作用为药物控制下的带虫免疫的效果，此时牛不表现临床症状，但带虫。
Kuttler等（1975）给除蜱牛注射咪唑苯脲7d后，每隔14d用双芽巴贝西虫感染血液攻击1次，一直至注药后96d，结果1～2mg/kg体重剂量预防的牛仅能延长潜伏期，所有试验牛均被双芽巴贝西虫感染。
该试验也证实了Haigh的论述，即咪唑苯脲只能在3个月内预防牛只发病，但不能预防感染。
李德昌等（1989）应用咪唑苯脲在水牛巴贝西虫病流行区进行了预防试验，水剂按2mg/kg剂量肌肉注射，注射时间为4月下旬至5月中旬。
结果试验组415头水牛，4个月内平均发病率为0.72%，对照组360头水牛，4个月内平均发病率为10%。
王修文等（1991）用咪唑苯脲对黑白花奶牛进行了治疗试验，1.2-1.4 mg/kg剂量给药1次，在1周内近期杀虫效果均可达100%。
按1-1.2mg/kg剂量对早、中期病例的治愈率为95-100%，对晚期病例亦有80%以上的治愈率，但对发病急、来不及采取治疗措施以及晚期程度衰弱的病例则均有很高的死亡率。
向湘春等（1994）用咪唑苯脲对奶牛巴贝西虫病临床病牛及带虫牛进行了试验治疗，对临床病牛按2mg/kg剂量能迅速杀灭虫体，治疗后14～60d均未查到虫体；对带虫牛，按1～2mg/kg剂量使用，均有良好效果，且对孕牛无不良影响。
罗建勋等（1996）用咪唑苯脲缓释注射液防治牛双芽巴贝西虫病，取得了较好效果，人工感染牛带染虫率达5%以上时，按4mg/kg体重肌肉注射咪唑苯脲缓释剂，第2d染虫率下降至5%以下，第3d虫体消失，体温恢复正常，治疗1个月后未检查到虫体，各项临床指标恢复正常，全部治愈。
用咪唑苯脲缓释剂和咪唑苯脲水剂预防试验结果表明咪唑苯脲缓释剂对双芽巴贝西虫病的有效预防期至少在4个月以上，而其水剂的预防期最长仅为3个月。
利用该缓释剂对湖北省红安县和南京农业大学试验牧场的牛进行区域性预防试验，使双芽巴贝西虫病发病率由3.5%和12.3%，降至为0%。
周金林等（1997）用咪唑苯脲缓释剂对患有双芽巴贝西虫病的牛进行一次预防注射，经过两年防治工作，防治点没有发生双芽巴贝西虫病，牛体蜱数从9～282只/头次下降到0～11.3只/头次，间接血凝试验结果显示牛阳性率从10%下降到防治后第一年的3.22%和第二年的0%，间接荧光抗体试验表明牛阳性率从23.63%下降到防治后第一年的6.56%和第二年的0%。
王宝艾等（2004）用贝尼尔和盐酸咪唑苯脲联合治疗奶牛巴贝斯虫病，首次应用贝尼尔3.5~5mg/kg体重静脉注射,次日用盐酸咪唑苯脲2~4mg/kg体重肌肉注射，交替使用，共治疗4~5次，诊疗病例33例，治愈29例，死亡4例，治愈率达85%以上。
3.1.3、羊巴贝西虫病杨自军等（2003）用咪唑苯脲对羊的巴贝西虫病进行了治疗试验，使用盐酸咪唑苯脲注射粉剂对患羊进行肌肉注射，每天一次，连用3～4天，治愈率为79%。
杨自军等（2005）应用盐酸咪唑苯脲注射粉剂(2~5mg/kg体重)肌肉注射,每天1次,连用3~4天，治疗小尾寒羊巴贝斯虫和附红细胞体混合感染病例，治愈率为75%；盐酸咪唑苯脲配合贝尼尔治疗，第1天用贝尼尔(3.5~5.0mg/kg体重)静脉注射，次日用盐酸咪唑苯脲(按体重2~4mg/kg)肌肉注射，以后交替使用，共治疗4~6次，治愈率为88%。