神经内分泌功能障碍症状
出生过重、巨头、身材过长等过度生长表现
其它: 斜视、癫痫
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脆性X相关性震颤共济失调综合征（FXTAS） 迟发的进行性小脑性共济失调和意向震颤 认知能力衰退，包括记忆丧失，行为困难，焦虑，孤
僻，痴呆，震颤性麻痹，周围神经病变，下肢近端肌 无力和自主机能障碍等 男性前突变携带者患FXTAS风险随年龄增加而增加 女性患者少见
Plus 对于有典型临床表现的病人外周血检查阴性，可以考虑换其
6000-8000 男性前突变携带者1:800
女性前途变携带者1:260
3 台湾筛查10046例男性新生儿发现全突变1精例选课件
智力障碍
男性患者大多数都表现为中度至重度智力障，这与 甲基化嵌合体及前突变/全突变嵌合体有关
约有30%-50%的女性全突变携带者患病，大多数 表现为难以觉察的或轻度的智力障碍，女性全突变携 带者是否患病及患者智力障碍的差异是由于X染色体 差异性失活所致。
行为异常 可分为截然不同的两类：一类表现为胆怯、 忧虑、性情孤僻、表现礼貌、且有一定技能；另一类 则表情欢快、好动、情绪烦躁、手势能力增强，甚至 行为暴躁。
6 孤独症样行为 如目光回避、触觉障碍和重复精选性课动件 作。
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结缔组织异常
皮肤松软，张力减弱，关节松弛过度伸展，扁平足， 关节脱位，二尖瓣脱垂等
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特殊面容 颜面瘦长 前额突出 耳朵大 下巴前突 下颌 大 嘴大唇厚 上门齿长 腭弓高 头围 大
巨睾 青春期后表现明显
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语言障碍 许多患者都具有与智力水平相应的语言障 碍，较差的听力和记忆力，有的患者在受到刺激时， 不仅词语少、吐词不清，而且没有正确的语言表达形 式，有的还有轻度的发音缺陷、典型口吃。
脆性X综合征
Fragile X Syndrome
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概述 临床特征 实验室诊断 治疗预后 风险评估和遗传咨询 产前诊断典型病例
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脆性X综合征,又称Martin-Bell综合征(三核苷酸重复病) 最常见的X连锁的单基因性智力低下综合征（OMIM
309550） 发病率仅次于21-三体综合征 群体发病率：男性全突变率1：4000，女性全突变率1：
脆性X染色体检测技术 特异性、敏感性均低，不做首选方法
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染色体 光镜和电镜图示
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分子遗传学检测技术（ACMG）：
PCR(CGG)n直接扩增法 Southern 基因组印迹法
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可选择的检测方法:
RT-PCR 长链PCR 甲基化特异性三重PCR 细胞免疫化学方法可以检测FMRP FISH、序列分析等
CGG重复
5.00%
0.00% 59-79
80-99
100-
不同CGG重复数的FXPOI患病优势比
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1943年Martin和Bell首次报道
1969年Lubs在2个具X连锁智力低下的无血缘关系的家系 中，发现 均带有一条长臂末端具随体样结构的C组染色 体，并经放射自显影证实为X染色体，称为“标记X染色 体”
1977年Sutherland，定位于Xq27，并命名为脆性部位 （fragile site），脆性X综合征因此得名
1991年Verkerk等在Xq27.3附近克隆了脆性X综合征致
病基因，命名为脆性X智力低下基因1---FMR1
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FMR1（Fragile X Mental Retardation 1）
分子遗传检测：PCR 和 Southern基因组印迹
常规染色体核型 分析
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>200个重复： 55~200个重复：
全突变
前突变
45~54 个 重 复 ： 灰区
5~44个重复，正常 或者其它突变类型
参精选考课A件CMG Guidline
细胞遗传学检测技术：
常规G显带高分辨染色体核型分析 排出染色体异常
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临床特征——FXTAS（2）
80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10%
0% 50-59y
60-69y
70-79y
80y-
FXTAS发病率
不同年龄FMR1前突变男性携带者患FXTAS的风
11 险
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携带FMR1前突变母亲传递全突变至下一代的风险
临床特征——FXPOI（1）
约有60％以上基因的含有CpG岛
其甲基化会导致基因沉默
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脆性X智力低下蛋白（FMRP）
结构：RNA的功能片段、细胞核输出 讯号区段、细胞核定位讯号区段
作用： FMRP是一种RNA结合蛋白，
能够和特定的mRNA结合，并将之从
细胞核携带运输至细胞浆特定的位置
翻译，可以在细胞核和细胞浆之间来
脆性X相关原发性卵 巢功能不全 （FXPOI）：40岁
前出现卵巢功能衰退 的症状如闭经、骨质 疏松、焦虑、注意力 不集中等
25% 20% 15% 10%
5% 0%
正常人群 前突变携带者 全突变携带者
卵巢早衰
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临床特征——FXPOI（2）
30.00%
25.00%
20.00%
15.00% 10.00%
定位Xq27.3，全长约38kb，17个外显子和16个内含子 5‘UTR有一个(CGG)n 三核苷酸串联重复序列，重复序列中每910个CGG重复有1个AGG嵌入，(CGG)n 在重复片段长度和AGG 嵌入模式上都存在多态性，在其上游大约250bp处有一个CpG岛。
CpG岛
主要位于基因的启动子和 第一外显子区域
回穿梭，是一种调控蛋白质合成的翻
译抑制剂，影响神经细胞突触的可塑
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性。
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遗传病理学—(CGG)n动态突变
正常等位基因：
n=5-44
过渡区等位基因:也称”灰区” n=45-54
前突变等位基因:
n=55-200
全突变等位基因：
n>200-230
ห้องสมุดไป่ตู้
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遗传病理学—(CGG)n动态突变
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遗传病理学—动态突变比较
mRNA毒性
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15-20%的脆性X综合征存在嵌合现象：
大小嵌合 体细胞中前突变与全突变嵌合
甲基化嵌合 基因超甲基化与非甲基化嵌合
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有脆性X综合征 家族史的病人
临床拟诊震颤/共 济失调，卵巢早 衰的病人
不明原因的智力低下病 人，生长发育迟缓的病 人，孤独症样表现者