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Institute of A nim al Sciences , ChineseA cade m y of Agricultural Sciences, Beijing 100193 )
Abstrac: t
Cancer /T um or ste m ce ll( CSC /TSC ) hypo thesis suppose that a sm all number of tumo r cells act as stem cells in tumo r
生物技术通报
综述与专论
BIOTECHNOLOG Y BULLET I N
20 11 年第 1 期
肿瘤干细胞的研究进展
侯玲玲
1
刘楠
3
1, 2
王晓宇
1
曹贵方
2
关伟军
3
马月辉
3
( 1 北京交通大学生命科学与生物工程研究院 , 北京 100044; 2内蒙古农业大学动物科学与医学学院 , 呼和浩特 010018 ; 中国农业科学院北京畜牧兽医研究所 , 北京 100193)
+ +
52
-
生物技术通报 B iotechnology Bulletin
2011 年第 1 期
CD38 Thy 1 这 类细 胞所 占 比例 很少 , 大 约 仅为 0 2 % , 但把它们移植到糖尿病重症联合免疫缺陷小 鼠 ( NOD /SC I D 小鼠 ) 之后却能形成类似于 AM L 的 肿瘤细胞。 AM L 的细胞表型为 CD34 CD38 T hy + 1 , 而正 常 的 造 血 干 细胞 的 细 胞 表 型 为 CD34 CD38 T hy 1 , 二者非常相似, 所以目前认为 , 白血 病干细胞很可能来源于 T hy 1 的祖细胞 , 或者是丢 + [ 19 ] 失 Thy 1 的正常造血干细胞 。 近年来, 通过对 AML 的进一步研究, Guan 等
tissue , wh ich have se lf renew al capac ity and unli m ited pro liferative potentia , l and can a lso dr ive tum or s fo r m ation and grow th. In recent years , many relevant ev idences about the ex istence o f CSC /TSC in leukem ias and so lid m a lignanc ies w ere discovered, and CSC /T SC s b io log ical cha racte ristics w ere g radua lly understood . A t present , there a re some new ideas and research directions abou t tumo r recur rence , m e tastasis , drug resistance and o ther character istics . T h is rev ie w summ arized the recent prog ress in th is field .
首次从人类乳腺肿瘤中分离出了 CSC /
T SC, 推动了实体瘤的研究。继乳腺癌 干细胞被分 离、 鉴定之后, 后续研究相继在不同的中枢神经系统 肿瘤、 胰腺癌、 肠道肿瘤、 肝癌、 骨肉瘤、 肺癌等肿瘤 中发现了 CSC /TSC。随着技术的进步 , 现在可以用 有限稀释分离技术、 流式分选、 磁式分选、 细胞芯片 ( ce llu la r m ic roarray) 技术、 激光显微 切割技术 等方 法对 CSC /TSC 进行分离纯化。
[ 1] [ 4]
。导致肿瘤
治疗失 败的 原因很 多, 多药 耐药 ( m uh id rug resist ance , MDR) 是主要原因之一。肿瘤干细胞膜上多数 表达 ABC 转运体家族膜蛋白, 可运输并外排包括代 谢产物、 药物、 毒性物质、 多肽、 核苷酸等物质, 使许 多对肿瘤非干细胞具有抑制或杀伤作用的化疗药物 对肿瘤干细胞杀伤作用明显减弱
[ 14, 15]
。
2 C SC /TSC 的生物学性状
2 1 自我更新性 肿瘤的生长增殖 是由 CSC /T SC 引 导的, CSC / TSC 与成体 干细胞 类似 , 也 应 具有 自我 更新 的特 [ 5] 性 , 并通过自我更新维持着肿瘤的持续生长。现 在认为肿瘤不断生长的另一个重要原因是干细胞自 我更新调节机制中的某些基因发生紊乱, 使得肿瘤 组织中具有自我更新能力的肿瘤细胞的数量不断增 加 , 肿瘤组织 能够不断增大
[ 5]
, 但直到 1997 年 Bonnet等
[ 18 ]
发
现了人类白血病干细胞, 才算是真正揭开了人类对 CSC /T SC 研究的序幕。他开 创性地发现人 类急性 髓系白血病 ( AM L )中白血病干细胞的存在 , 并通过 对不同表型的白血病细胞进行原代克隆培养, 从而 发现了大部分的白血病细胞不能有效增殖, 仅有少 数有稳定持续的形成肿瘤克隆的能力 , 这些细胞的 表型 分 别 为 CD34 CD38 T hy 1 。 尽 管 CD34
[ 6]
3
CSC /TSC 的分离纯化
尽管有很多理论及试验结果支持肿瘤起源于干
细胞的观点, 但是要证明 CSC /TSC 的存在, 还必须 区别 CSC /TSC 和正常干细胞, 将其分离纯化成不同 的亚 细 胞 群 , 进 行 体 内 外 功 能 的 检 测。 2002 年 C larke 等
[ 16]
2011年第 期
侯玲玲等 : 肿瘤干细胞的研究进展
51
[ 12]
不是所有的肿瘤细胞都能无限地增殖, 只有小部分 肿瘤细胞具有致瘤源性
[ 3]
未见生长。 S in gh 等
+
报道, 每只小鼠接种 100 个
-
。 20 世 纪 70 年代 , Park
CD133 CSC /T SC, 结果在 接种 后 6 个月 内形成 肿 瘤; 而每只接种 10万个 CD133 非 CSC /T SC 的小鼠 在相 同 时 间内 未 形成 肿 瘤。 以上 试 验 结果 支 持 CSC /T SC 比非 CSC /T SC 具有更高的成瘤潜能。 2 4 耐药性 耐药性是 CSC /TSC 的特性之一
[ 10]
。
4 各种 CSC /TSC 的研究进展
4 1 人类白血病干细胞 早在 20世纪 70 年代 , 科学家们就发现许多白 血病 , 如急慢性髓细胞性白血病的特点是细胞单克 隆的增殖 , 这些白血病细胞包括多种分别分化到不 同程度的血细胞
[ 17]
CSC /TSC 发源于正常干细胞的成熟受阻 , 它能 够产生不同分化程度的子代癌细胞, 在体内形成新 [ 11] 的肿瘤 。在同一肿瘤组织中, 不同的肿瘤细胞分 化程度也是不同的, 分化成熟的肿瘤细胞恶性程度 较低, 而分化差的肿瘤细胞恶性程度高。 2 3 高致瘤性 大量试验证明, CSC /TSC 比非 CSC /TSC 具有更 高的成瘤潜 能。 Be ier 等 报 道, 在 裸鼠体 内接种 + 22 株恶性胶质瘤细胞, 11 株含 CD133 CSC /T SC 的 细胞群显著生长并成瘤, 4 株含 CD133 的细胞群也 成瘤但生长缓慢 , 而 7 株恶性胶质瘤细胞衍生细胞
。此外 , 调控正常干
细胞自 我更新 的几 个重要 信号通 路, 包括 N otch、 W nt 、 NF kB 和 Shh 等对 CSC /TSC 的自我更新也同 样发挥着重要作用
[ 7 - 9]
。在体内 , 正常干细胞的增
殖具有自稳性, 即在增殖过程中其数目是保持恒定 的 , 而 CSC /T SC 则不具有这种自稳性 , 且增殖过程 中基因复制的错误无法进行修复 2 2 分化潜能
K ey w ords :
T um or CSC /T SC
B io log ical cha racter istics
恶性肿瘤是严重危及人类生命的疾病之一 , 虽 然 , 现在对于多数恶性肿瘤可以采用化疗与放射、 生 物免疫治疗等方法能够杀灭大部分肿瘤细胞 , 但却 无法从根本上治愈肿瘤。 CSC /T SC 学说认为 , 肿瘤 的生长是肿瘤组织中极少量的 CSC /T SC 无限增殖 的结果 , 而其周围的肿瘤细胞的增殖能力却十分有 [ 1] 限 。所以, 如何控制 CSC /TSC 的增殖和生长是当 前面临的最大问题。目前 , CSC /TSC 的存在已在白 血病以及部分实体瘤中得到了证实, CSC /T SC 在各 种肿瘤疾病中的作用机制也被作为研究热点 , 这 些研究结果对肿瘤研究领域和肿瘤的治疗产生深远 的影响。鉴于此, 就 CSC /T SC 的生物学特点、 分离
[ 2]
纯化技术、 目前研究的主要进展及面临的问题作一 综述。
1
CSC /TSC 的提出
早在 19世纪中期, 就有人在显微镜下发现肿瘤
细胞与干细胞十分相似, 但由于当时技术水平的限 制, 研究没有进一步地深入。 20 世纪 60 年代, 科学 家在小鼠骨髓瘤的研究中发现, 在体外能够形成克 隆的癌细胞只占 0 1 % - 1 % , 而且与在体内利用脾 脏培养的克隆形成率一致。随后 , 在白血病细胞移 植试验中 , 将白血病 细胞接种 NOD / SC ID 小鼠 , 也 仅有 1 % - 4 % 的细胞能在脾脏内形成克隆 , 表明并
收稿日期 : 2010 09 09 基金项目 : 十一五 国家科技支撑计划重点项目 ( 2008BAK 41B01 5) , 国 家科技基 础条件平 台建设项 目 ( 2005DKA 21101 ), 转基因生 物新品种 培育科技重大专项 ( 2008ZX 0809 003) 作者简介 : 侯玲玲 , 女 , 副教授 , 研究方向 : 干细胞生物学 ; E m ai:l llhou@ b jtu . edu . cn, 刘楠和侯玲玲共同为第一作者 通讯作者 : 关伟军 , 研究员 , 博士生导师 , E m ai: l guanw eijun_ cn2009 @ yahoo. cn ; 马月辉 , 研究员 , 博士生导师 , E m ai: l m ayuehu i_ cn2009@ yahoo. cn