2. 癌基因
2.2. 癌基因的激活机制
基因扩增 基因扩增（gene amplification）是指基
因组中某个基因拷贝数的显著增加。细胞癌 基因通过复制可使其拷贝数大量增加，从而 激活并导致细胞恶性转化。
2. 癌基因
2.2. 癌基因的激活机制
基因扩增
肿瘤
小细胞肺癌 神经母细胞瘤 胶质细胞瘤 乳腺癌
2. 癌基因
2.2. 癌基因的激活机制
原癌基因多编码调控细胞的生长、分化的
蛋白质。
M
G2
G1
S
2. 癌基因
2.2. 癌基因的激活机制
原癌基因多编码调控细胞的生长、分化的 蛋白质。
原癌基因可以通过一些机制而激活，导致 基因表达或过表达，从而使细胞癌变。不同 的癌基因其激活的机制与途径不同。
2. 癌基因
2. 癌基因
2.2. 癌基因的激活机制
基因扩增 双微体（DMs）
2. 癌基因
2.2. 癌基因的激活机制
基因扩增 双微体（DMs）
Gene amplification
HSR
DMs
• Gene amplificiation – an increase in the copy of certain oncogenes often leads to overexpression
1. 染色体异常与肿瘤
1.2. 标记性染色体的发现及其意义 Burkitt淋巴瘤(BL)：14q+
MYC
IGH
1. 染色体异常与肿瘤
1.2. 标记性染色体的发现及其意义 视网膜母细胞瘤(RB)：del(13)(q14)
del(13)(q12q14) del(13)(q12q21) del(13)(q12q22)
在肿瘤的发生发展过程中，由于肿瘤细胞的 增殖失控等原因，导致细胞有丝分裂异常并产生 部分染色体断裂与重排，形成了一些结构异常的 染色体。
1. 染色体异常与肿瘤
1.1. 肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异 标记染色体（marker chromosome）
非特异性标记染色体 特异性标记染色体
1. 染色体异常与肿瘤
Duesberg PH
LTR ψ GAG POL ENV LTR
无致癌作用RSV
2. 癌基因
2.1. 癌基因的发现及识别
1975, Bishop
C-SRC（cellular oncogene）
有致癌作用RSV
LTR ψ GAG POL ENV v-src LTR
J. Michael Bishop
Bcr-Abl
1. 染色体异常与肿瘤
1.2. 标记性染色体的发现及其意义
Ph染色体
1973, Rowley：t(9;22)(q34;q11)
der(22)t(9;22)(q34;q11.2)
1. 染色体异常与肿瘤
1.2. 标记性染色体的发现及其意义
Ph染色体
Ph染色体的发现首次证明了一种染色体畸变 与一种特异性肿瘤之间的恒定关系，故被认为 是肿瘤细胞遗传学研究的里程碑。
（引自Melissa Conrad Stöppler, MD）
肿瘤（tumor）
良性肿瘤（benign tumor） 恶性肿瘤（malignant tumor）
癌症（cancer）
肿瘤（tumor）
国际抗癌联盟（UICC）TNM分期
T（tumor）：0，1，2，3，4，X N（lymph node）：0，1，2，3，X M（metastasis）：0，1
2. 癌基因
2.1. 癌基因的发现及识别
1970, Baltimore & Temin
反转录酶 原病毒假说（Provirus
）
D. Baltimore H. M. Temin
2. 癌基因
2.1. 癌基因的发现及识别
1970, Baltimore & Temin
神经母细胞瘤
密码子
氨基酸
12 (GGC→GTC) Gly→Val
12 (GGC→GAC) Gly→Asp
61 (CAG→CTG) Gln→Leu
12 (GGT→TGT) Gly→Cys
12 (GGT→GTT) Gly→Val
12 (GGC→GAC) Gly→Asp
61 (CAG→AAG) Gln→Lys
• N-myc amplification common in pediatric neuroblastoma
2. 癌基因
2.2. 癌基因的激活机制
染色体重排
由于染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染 色体上的位置发生改变，使原来无表达或低表达 的原癌基因激活及具有恶性转化的功能。
肿瘤（tumor）
国际抗癌联盟（UICC）TNM分期
T/M
N0
N1
N2
N3
T1a Ⅰa
Ⅱa
Ⅲa
Ⅲb
T1
T1b Ⅰa
Ⅱa
Ⅲa
Ⅲb
T2a Ⅰb
Ⅱa
Ⅲa
Ⅲb
M0 T2
T2b Ⅱa
Ⅱb
Ⅲa
Ⅲb
T3
Ⅱb
Ⅲa
Ⅲa
Ⅲb
T4
Ⅲa
Ⅲa
Ⅲb
Ⅲb
M1
Ⅳ
Ⅳ
Ⅳ
Ⅳ
肿瘤（tumor）
癌（carcinomas）
Epithelial tissue
肿瘤遗传学
医学遗传学
[IF: 144.8]
中国医学科学院肿瘤医院、国家癌症中心赫捷院士、 全国肿瘤登记中心主任陈万青教授等
• 2015年中国预计有429.2万例新发肿瘤病例和281.4万例死亡病例。 • 肺癌的发病率和死亡率都是最高的。胃癌、食道癌和肝癌的发病率
和死亡率也很高。
• 农村居民的年龄标准化数据要高于城镇居民（发病率213.6人/10万
2.2. 癌基因的激活机制
基因突变 突变的原癌基因通过其编码的蛋白质结构
的改变而激活，进而使细胞发生癌变。 各种类型的基因突变如碱基替换、缺失和
插入，都有可能激活癌基因。
2. 癌基因
2.2. 癌基因的激活机制
基因突变
癌基因
肿瘤
HRAS1 膀胱癌
乳腺癌
肺癌
KRAS2 肺癌
结肠癌
NRAS 急性髓细胞性白血病
1.2. 标记性染色体的发现及其意义
Ph染色体
1960, Nowell & Hungerford（CML）
1. 染色体异常与肿瘤
1.2. 标记性染色体的发现及其意义
Ph染色体
1960, Nowell & Hungerford（CML）
chronic myelogenous leukemia(CML)
2. 癌基因
癌基因（oncogene）是能引起宿主细胞 发生恶性转化的基因，它是包括人类在内的 动物细胞及致癌病毒固有的一类能启动细胞 分裂的原癌基因（protooncogenes）异常 活化转化而来的，又名转化基因。
2. 癌基因
2.1. 癌基因的发现及识别
1910, Rous, Rous sarcoma virus (RSV)
D. Baltimore
H. M. Temin
“for their discoveries concerning the interaction between tumor viruses and the genetic material of the cell”
The Nobel Prize in 1975
“for his discovery of the cellular origin of retroviral oncogenes”
J. Michael Bishop
The Nobel Prize in 1989
2. 癌基因
癌基因的分类
生长因子 生长因子受体 信号转导因子 转录因子 端粒酶 程序性细胞死亡调节因子
病毒癌基因（v-oncogene）
病毒中含有的一种特殊的转化基 因，不仅能导致培养的细胞转化成 恶性表型，也能在动物中引发恶性 Peyton Rous 肿瘤。
病毒感染与肿瘤
&
肉瘤
健康鸡
研磨
健康鸡
Francis Peyton Rous （1911）
RSV
1966 Nobel Prize 病毒是肿瘤的原因 1975 Nobel Prize逆转录现象 1989 Nobel Prize 致癌基因的发现
人vs191.5人/10万人；死亡率149人/10万人vs109.5人/10万人）。
• 在2000年到2011年之间，男性的发病率保持稳定（每年+0.2%；
P=.1），女性发病率明显上升（每年+2.2%；P＜.05）。
国家癌症中心,2018年1月
国家癌症中心,2018年1月
肿瘤（tumor）
肿瘤泛指由一群生长失去正常调控的 细胞形成的新生物（neoplasm）。
2. 癌基因
2.1. 癌基因的发现及识别
1970, Martin
第一个病毒癌基因：v-src
G. Steven Martin
2. 癌基因
2.1. 癌基因的发现及识别
1971, Duesberg
v-src in RSV
有致癌作用RSV
LTR ψ GAG POL ENV v-src LTR
1. 染色体异常与肿瘤
1.2. 标记性染色体的发现及其意义
Wilms tumor 1 (WT1): del(11)(p13) 肾母细胞瘤