·综述·探讨米非司酮临床应用的研究进展于佳丽苏日娜无论是对米非司酮(Mifepristone)药理学机制或是其他实验研究,其目的均是旨在和临床密切结合,提供临床解决疾病与治疗干预的关键问题。
基础研究的深入为临床提供了一条新思路,如抗粘附、抗侵袭、抗血管形成以及芳香化酶抑制剂,环氧化酶抑制剂,抗孕激素,抗糖皮质激素作用等都为“靶向治疗”带来了生机[1]。
一、米非司酮的药理作用及人体药代动力学特征米非司酮是炔诺酮的衍生物,与炔诺酮不同的是在11β位上的4-二甲胺苯基和17α位上的丙炔基侧链,17α位上的取代基与孕激素受体(PR)具有较高的结合力,即与抗孕激素作用有关。
由于孕激素受体(PR)和糖皮质激素受体(GR)的C-末端氨基酸序列50%以上相同,因此它在抗孕激素作用的同时均呈现不同程度的抗糖皮质激素样作用,但因体内皮质激素浓度是孕酮的1000倍,因此治疗剂量的米非司酮主要呈现抗孕激素效应,大剂量时才呈现抗糖皮质激素样作用。
米非司酮药代动力学特征是吸收快,0·81h达峰值,血药峰值2·34mg/h,但个体差异明显,在体内消除缓慢,半衰期长(约34h)和微摩尔血清浓度高。
血清转运蛋白-al-酸性糖蛋白(AAG)调节米非司酮血清药代动力学[2]。
进入人体后生成具有生物学活性的代谢产物,作用呈剂量相关性,原型药物及其活性代谢产物具有抗孕激素和抗糖皮质激素作用。
口服耐受性好,不良反应与剂量和疗程相关,主要为低雌激素效应,包括潮热、多汗、关节疼痛、恶心和乏力等,也可出现转氨酶轻度升高、体重增加、皮肤和色素沉着等。
二、米非司酮的临床应用进展1.终止早孕的作用:米非司酮与米索前列醇联合用药被认为是目前较为理想的非手术流产的方法而广泛应用, 它通过竞争性结合孕酮受体,可直接作用于绒毛、蜕膜、胎盘、子宫内膜、子宫肌层及宫颈。
随着国内外对米非司酮终止早孕机制的进一步研究发现,它并非仅通过受体水平阻断孕酮的作用,而是多种机制共同发挥作用,为米非司酮行药流时副反应的克服及临床扩大应用奠定了基础。
2.米非司酮终止早孕的可能机制(1)米非司酮对绒毛滋养细胞雌激素受体(ER)孕激素受体(PR)的影响:米非司酮在分子水平与内源性孕酮竞争结合受体,从而产生较强的抗孕酮作用,在转录和翻译水平抑制PR的合成。
抑制PR基因的表达,使ER,PR含量降低,其对PR的调节效应使蜕膜及绒毛组织变性,内源性前列腺素释放,促使LH下降,黄体溶解,使依赖黄体发育的胚囊坏死而发生流产。
(2)米非司酮对Th1/Th2型细胞因子平衡的影响:妊娠期间母体通过复杂的细胞因子网络对整个妊娠过程进行免疫调节,其中Th1/Th2型细胞因子在妊娠过程中的免疫调节作用尤为引人关注。
白血病抑制因子(LIF)是一中分泌型糖蛋白,是维持子宫内膜容受性的标志性细胞因子,在促进胚泡早期分化、生长发育以及胎盘形成等方面起着重要作用,并与妊娠能否成功有着密切关系[4],国内学者研究发现:米非司酮通过抗孕激素抗糖皮质激素作用引起Th1/Th2型细胞因子平衡偏移,使Th1型细胞因子TNF-α增多,Th2型细胞因子IL-4减少,并通过旁分泌或(和)自分泌的方式使绒毛滋养细胞中的LIF表达下降,子宫内膜容受性下降,减弱LIF对胚泡着床,胚胎生长发育和分化,胎盘绒毛血管生成等的作用,导致正常妊娠无法维持而终止了怀孕[5]。
(3)米非司酮与凋亡的关系:另有研究发现米非司酮作用后的绒毛及蜕膜组织bax,fas及fas-L的蛋白表达量明显增加,而Survivin蛋白的表达量明显减少,认为米非司酮通过诱导促凋亡基因bax,fas及fas-L表达增加,抑凋亡基因Survivin表达减少来诱导和促使绒毛,蜕膜组织细胞凋亡,发挥抗早孕作用[6~8]。
目前临床上米非司酮已取代原有的雌激素类药物成为用于稽留流产的主要药物,其主要的副作用为流产不全,其发生率较高,多由于蜕膜或绒毛剥离不全或子宫收缩不良所致。
主要表现为较长时间的阴道流血,部分患者需行清宫术[9]。
导致米非司酮药流出血的原因是多方面的,包括细胞因素也包括细胞外基质因素,赵艳忠等[10]研究发现:药物流产后一部分蜕膜组织残留致使子宫持续出血是由于部分蜕膜组织未受到米非司酮的影响,孕激素仍在受体水平发挥作用,PR高表达致该部分蜕膜组织未发生凋亡,并持续分泌细胞外基质成分,使该部分组织粘连于子宫壁而不脱离以致持续性出血。
而PR高表达的原因可由于患者个体差异。
米非司酮具有弱的抗雌激素的特性,而雌激素促使子宫内膜增生,修复剥脱的子宫内膜创面。
米非司酮的抗孕激素特性可能使药物流产的子宫内膜修复障碍,子宫的敏感性降低而减弱前列腺素对子宫的收缩作用,使蜕膜不易排出而滞留宫腔,导致药物流产后子宫出血时间延长。
3.米非司酮的抗肿瘤作用:近年来研究发现,对性激素依赖的肿瘤患者,米非司酮通过多种机制发挥其抗肿瘤作用,在治疗子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫内膜癌、宫颈癌及卵巢癌方面已初见成效:(1)米非司酮的抗血管生成作用:通过拮抗药源性或内源性孕激素对血管内皮生长因子(VEGF)及其mRNA的上调作用,抑制VEGF的生成。
米非司酮可能具有一定的抗肿瘤血管生成作用,从而使肌瘤体积明显缩小[11],在性激素依赖肿瘤及富含孕激素受体肿瘤中,米非司酮的这一作用可为辅助使用血管形成抑制剂治疗子宫肌瘤提供新的思路与理论参考[12]。
(2)米非司酮促进细胞凋亡,诱导细胞分化,抑制肿瘤细胞增殖。
通过调节bcl-2,bax,WAF-1等凋亡相关基因的表达促进细胞凋亡,诱导细胞分化,抑制肿瘤细胞增殖;通过下调巨噬细胞集落刺激因子受体的表达,调节蛋白激酶C信号转导通路的相关蛋白阻断神经酰胺糖基化,抑制癌细胞的转移,并提高癌细胞对相关化疗药物的敏感性。
Kamaradt等[13]发现,在C4-1宫颈癌细胞培养液中,米非司酮可逆转地塞米松对E6/E7mRNA的上调作用,恢复肿瘤细胞对放疗的敏感性,且上调野生型P53基因表达并诱导细胞凋亡,达到通过激素敏感型宫颈癌的放疗效果。
Lucci等[14]研究发现,米非司酮对PR阳性的卵巢癌细胞系均有不同程度的抗细胞增殖作用,并成剂量依赖性。
与卵巢癌一线化疗药物紫杉醇相比,10μg/ml的米非司酮对卵巢癌细胞的增殖抑制作用远较0·1μmol/ml的紫杉醇为强,并发现对难治性卵巢癌以及对化疗耐药或效果不佳者应用米非司酮仍会取得一定的疗效。
国外学者应用米非司酮治疗对他莫西芬耐药的晚期乳腺癌并取得了成功, 并发现米非司酮不仅明显抑制PR阳性的乳腺癌患者的肿瘤细胞的增殖活性,对PR阴性的乳腺癌患者,米非司酮通过诱导转化生长因子(TGF)β1的分泌增加并以时间-剂量依赖方式抑制癌细胞的生长,从而为非激素依赖性乳腺癌的治疗提供了新思路[15]。
另外,米非司酮因同时具有的抗糖皮质激素样作用,目前以开始用于临床上治疗库欣综合征,早老性痴呆和伴有高糖皮质激素血症的抑郁症妇女,患者的临床症状均有不同程度的改善[16]。
三、研究策略与临床循证目前,米非司酮在临床的应用虽已较广泛,但仍停留在临床实验性用药阶段,临床医生还是在凭借临床经验来指导用药,尚缺乏一个统一的用药标准。
循证医学研究是系统、准确评价米非司酮用于临床治疗有效性和安全性的必要工作。
虽然做了不少临床工作,但尚缺乏循证医学方面的研究。
比如,药物治疗主要针对疑似患者、确诊病例、复发病例还是作为手术后的辅助治疗或长期用药等,这些情况的各种药物治疗效果的评价依然缺乏循证医学方面的研究。
首先要有规范的治疗方案,并有前瞻性多中心大样本的对照研究,才能有科学的、指导性的证据。
同样,长期用药时间的确定、药物治疗妊娠的负面影响等,无论是新问题还是老问题,都需要更多、更好的证据。
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