肿瘤相关microRNA 及其表观遗传学调控机制Cancer related microRNA and it′s mechanism of epigenetics regulation云天洋 综述 刘 阳 审校解放军总医院 胸外科，北京 100853摘要：microRNAs(miRNAs)是一类非编码小RNA，与靶mRNA 互补结合调控细胞的增殖、分化和凋亡。
近期的研究表明许多miRNA 基因受表观遗传学调控，并对肿瘤的发生起着重要作用。
本文将着重讨论近年肿瘤相关miRNA 表达及表观遗传学调控方面的研究进展。
关键词：肿瘤；miRNA ；表观遗传学中图分类号：R 73 文献标识码：A 文章编号：1005-1139(2010)02-0196-021 miRNA 概述miRNAs 是指长度约22个核苷酸的非编码单链RNA。
通过与靶基因mRNA3′端非翻译区结合降低靶基因mRNA 水平或直接抑制翻译过程[1]，调控生命过程的多个环节，包括器官发育、物质代谢、细胞分化、凋亡和癌变。
1993年，LEE 等人发现线虫中的lin-4并不编码蛋白而是产生一种小RNA 分子可与其靶mRNA 结合，来抑制lin-14的表达，从而影响线虫从L1期到L2期的转化[2]。
近年来发现miRNA 可能在基因表达调控领域中起着超乎想象的重要作用，miRNA 的序列、结构、丰度和表达方式的多样性，使其可能作为蛋白质编码mRNA 的强有力的调节子。
2 表观遗传学概述表观遗传学是一门研究基因表达的学科，它是指基因表达的遗传学变化依赖于DNA 和组蛋白的化学修饰而不是基因序列的改变。
目前Non-coding RNA 的表达和调控也是表观遗传学的研究内容。
DNA 甲基化和组蛋白修饰是表观遗传学研究的两个主要内容。
肿瘤癌变过程中最为常见的表观遗传学改变是抑癌基因启动子区域CpG 岛甲基化，许多研究表明这种异常改变是抑癌基因表达缺失的常见机制。
这种表达缺失是由于甲基化的CpG 与激活的组蛋白去乙酰化酶相互作用而导致染色质结构改变和基因沉默。
3 人类正常组织中的miRNAs 表达谱及表观遗传调控机制 Landgraf P 等检测了人类和啮齿类动物26个器官组织中250种miRNAs 表达情况，约1/3的miRNAs 具有相对组织收稿日期：2009-09-02 修回日期：2009-09-17基金项目：国家“973”重点基础研究发展规划项目(2010CB912802)Supported by National “973” Program for Basic Science Research Develop-ment of China(2010CB912802)作者简历：云天洋，男，军医进修学院2008级硕士。
导师:刘阳教授。
Email: yty_aa1.student@ 通信作者：刘阳，男，博士，教授，主任医师，科室副主任。
Email: sunny301x@Engl J Med，1998，339（12）：799-805.8 Mailloux LU，Bellucci AG，Napolitano B，et al. Survival estimatesfor 683 patients starting dialysis from 1970 through 1989：identification of risk factors for survival ［J］. Clin Nephrol，1994，42（2）：127-135.9 Udani SM，Dieter RS. Inflammation in renal atherosclerotic disease ［J］. Expert Rev Cardiovasc Ther，2008，6（6）：873-881.10 Tami LF，McElderry MW，al-Adli NM，et al. Renal artery stenosispresenting as crescendo angina pectoris ［J］. Cathet Cardiovasc Diagn，1995，35（3）：252-256.11 盖鲁粤，刘宏斌，陈练，等.严重肾动脉狭窄合并急性非ST 段抬高型心肌梗死伴肺水肿二例［J］.中国介入心脏病学杂志， 2005，13（5）：336.12 Bongartz LG，Cramer MJ，Doevendans PA，et al. The severecardiorenal syndrome： ‘Guyton revisited’ ［J］. Eur Heart J，2005，26（1）： 11-17.13 Levin A. Kidneys，hearts，hormones and immunomodulators ：integrated understandings ［J］. Blood Purif，2006，24（1）：46-50.14 Silva JA，Chan AW，White CJ，et al. Elevated brain natriureticpeptide predicts blood pressure response after stent revascularizationin patients with renal artery stenosis ［J］. Circulation，2005，111（3）：328-333.15 Olin JW，Piedmonte MR，Young JR，et al. The utility of duplexultrasound scanning of the renal arteries for diagnosing significant renal artery stenosis ［J］. Ann Intern Med，1995，122（11）： 833-838.16 Rundback JH，Sacks D，Kent KC，et al. Guidelines for thereporting of renal artery revascularization in clinical trials ［J］. J Vasc Interv Radid，2003，14：s477-s492.17 De Bruyne B，Manoharan G，Pijls NH，et al. Assessment of renalartery stenosis severity by pressure gradient measurements ［J］. J Am Coll Cardiol，2006，48：1851-1855.18 Mitchell JA，Subramanian R，White CJ，et al. Predicting bloodpressure improvement in hypertensive patients after renal artery stent placement： renal fractional flow reserve ［J］. Catheter Cardiovasc Interv，2007，69（5）：685-689.19 Edward MS，Corriere MA. Contemporary management ofatherosclerotic renovascular disease ［J］. J Vasc Surg，2009，50：1197-1120.20 Ronco C，Haapio M，House AA，et al. Cardiorenal syndrome ［J］.J Am Coll Cardiol，2008，52（19）：1527-1539.特异性。
其中miR-122与肝脏、miR-375与胰岛、miR-142和miR-223与造血系统、miR-1和miR-133与肌肉组织具有特异性等。
在哺乳动物细胞维持正常表达的模式中，DNA甲基化是一个正常的过程。
DNA甲基化绝大部分发生在CPG岛的胞嘧啶上，通过DNMT的作用把甲基团加在胞嘧啶环的5′端。
CPG岛通常都处于非甲基化状态，而基因组中其余散在的CPG位点处于甲基化状态。
但是在衰老过程中这个模式逐渐被颠倒过来，导致在CPG岛中存在散在的甲基化和全基因组水平的甲基化丢失，这种改变在肿瘤的发生过程中更为明显[3]。
组蛋白修饰，在调控基因表达中起着重要作用。
组蛋白的乙酰化与基因转录的激活有关，而组蛋白的甲基化如H3K9、H3K20的甲基化是染色质凝聚和基因转录失活的标志[3]。
如今DNA甲基化和组蛋白修饰的关系已经越来越清晰了，现在都认为两个机制协同控制细胞的表达。
例如H3K9的甲基化可以被DNA的甲基化触发，在HOX基因沉默过程中，EZH2和神经系统凝聚物1介导的H2A组蛋白修饰及DNA甲基转移酶有相互协作关系[4]。
而且DNA甲基转移酶与形成网络结构的组蛋白脱乙酰基酶、组蛋白甲基转移酶、甲基胞嘧啶结合蛋白也可相互作用[5]。
4 miRNAs与肿瘤肿瘤是一种复杂的基因病。
异常表达的miRNAs与经典的癌基因和抑癌基因相互作用参与多种恶性肿瘤的发生和进展。
在肿瘤组织中表达下调的miRNAs可能发挥着类似于抑癌基因的作用，相反表达上调的miRNAs，可能起到类似癌基因的作用。
目前已知的致癌的微小RNA：Mir-17-92系列在B细胞淋巴瘤中过度表达[6]，Mir-372、mir-373 过度表达于睾丸生殖肿瘤细胞，Mir-21在成胶质细胞瘤、乳腺癌中表达，具有抗细胞凋亡作用[6]，Mir-155高表达于乳腺癌、结肠癌、肺癌、及B细胞淋巴瘤中，在儿童中的高表达与柏基特淋巴瘤有关[7]。
目前已知抑癌的微小RNA：Mir-127在膀胱癌、前列腺癌中呈低表达，Mir-15a、mir-16-1在慢性B细胞淋巴瘤白血病中呈低表达，Let-7在肺癌中呈低表达，且与病人预后较差有关[8]，Mir-145在结肠癌和乳腺癌中呈低表达。
5 肿瘤相关的表观遗传学大量的数据显示表观遗传学的改变在肿瘤的发生过程中非常重要。
异常的CpG位点DNA甲基化是癌症较早期频发的改变之一。
组蛋白修饰也是表观遗传学的重要组成部分。
癌细胞中抑癌基因启动子区域CpG岛的甲基化与组蛋白标记的特异性结合有关，这些组蛋白标记包括：组蛋白 H3和H4的去乙酰化、H32K4三甲基化的缺失、H32K9甲基化和H32K27三甲基化，这些改变在肿瘤早期出现并随肿瘤进展而累积性改变[9]。
后来发现抑癌基因、细胞周期基因、分化基因及 DNA修复基因等通过表观遗传学机制致转录失活，与肿瘤发生相关。