喹诺酮类药物的母核为 4 －喹诺酮， 结构 特征 在其1、5、6、7、8位引入不同的基 团，即合成本类各种药物。
喹诺酮类药物的基本结构分类 其分子结构的基本骨架均为氮 (杂 )双并环结构，即由 4-吡啶酮 -3 -羧酸与另一个六元环，按照骨架双并环 结构中的两个组成环的不同，大致可将喹诺酮类药物分 为吡啶并吡啶酮酸、嘧啶并吡啶酮酸、噌啉酸和喹啉酸 四大类。早期开发的喹诺酮类药物多属于吡啶并吡啶酮 酸类 (如：萘啶酸)、嘧啶并吡啶酮酸类(如：吡啶酸和 吡咯米酸 )和噌啉酸类(如：西诺沙星)，而近年来开发 的多属于喹啉酸类。
第四阶段(1997年至今) 此阶段的喹诺酮类药物。如莫西沙星、巴洛沙星、 格替沙星等。与前三代喹诺酮类药物相比，第四 代喹诺酮类药物基本结构中的萘啶环被进行了各 种修饰，并对其所含的氟基团加以改变，从而 使其作用特点又有了改善。
作用特点 1、抗菌谱广，抗菌活性高，对G-菌包括绿脓杆菌 均有较强的抗菌作用，对G+菌、支原体、衣原体 均有良好抗菌作用。 2、对细胞组织穿透力强、易吸收，在体内分布广 泛，血浆蛋白结合率低，血浆半衰期相对较长， 对各组织系统的感染均有良好疗效，多数经尿排 泄，尿中浓度高。 3、细菌对其不易产生耐药性，与其它抗菌药无交 叉耐药性。 4、多数品种半衰期相对较长，给药次数少，便于 使用。 5、不良反应少，大多轻微。
（1）拓朴异构酶Ⅱ 拓朴异构酶Ⅱ为2个A亚基和2个B亚基组成的四聚体，催化依 赖于ATP提供能量的DNA负超螺旋，在DNA复制和转录的起始阶 段起重要作用。其中A亚基负责DNA断裂和重接；B亚基催化ATP 的水解。其具体过程是：拓朴异构酶Ⅱ与环状DNA结合产生正 超螺旋，A亚基使DNA双链（后链）断裂形成缺口。于是前 链移到缺口后，这一过程由B亚基介导，使ATP水解而完成。之 后在A亚基参与下断裂的链再连接形成负超螺旋。
耐药性 不易产生耐药性,本类药物之间有交叉耐药性。产生机 制主要是细菌细胞壁通透性发生改变，使进入细胞的 药物减少或药物主动外排，而产生低浓度耐药；而由 于DNA螺旋酶发生突变的产生的耐药相对很少。
1、喹诺酮类药物作用靶位的变异
由于喹诺酮类药物结构的差异及细菌的菌属不同，作 用的主要靶位点也不同。 对于革兰氏阴性菌，A改变最常见; 其次是B。B突变 促进A突变耐药性的产生，尚无资料表明B突变作为 独立的耐喹诺酮类的机制。 对于革兰阳性菌，A改变通常只发生在C/E突变之后， 只有在C/E突后，A的改变才能提高耐药性。
X-8位 8-位取代基主要影响抗菌谱和体内抗菌活性。 在8-位引入第二个氟原子，可显著提高抗G－菌和 G+菌的活性，如洛美沙星。当1-位和8-位连接成环， 即三环喹诺酮，明显延长了药物的半衰期，如氧氟 沙星和芦氟沙星。但与此同时，含此类结构的喹诺 酮类药物的光毒性也在增强。引入烷氧基可降低光 毒性，如8位引入甲氧基后与引入卤素原子相比，对 抗G+、G-菌活性影响不大，但是光毒性却大为降 低；引入乙氧基光毒性最低但是抗菌活性降低。此 外5位取代也与光毒性有一定的关系。如司帕沙星， 8位F取代，5位有氨基取代，在喹诺酮类药物中光 毒性最大，小剂量即可引起光敏反应。
药动学 单胃动物和未反刍的犊牛口服吸收迅速而完全， 0.5-2h内血药浓度达到峰值，但成年反刍动物内服 吸收差。肌肉注射本类药物能迅速完全的吸收。 本类药物在体内分布广泛，可进入组织细胞内， 肺脏、乳腺组织中浓度较高，可透过胎盘屏障。在 体内代谢复杂，常因药物种类和动物品种的不同有 明显的差异。一般连续给药无蓄积作用，2-3天全 部排出体外，多以原形随尿排出。
C-6位
在C-6位引入氟原子，不仅可增强该化合物的脂溶 性及对细菌细胞壁的穿透力（1-70倍），而且还 可提高该化合物与细菌组织之间的亲和力及与细 菌DNA旋转酶之间的亲和力。所以，第三代喹诺 酮类抗菌剂的C-6位几乎都被氟所取代。 但将Ｃ-6位氟移至X-8位后，发现其抗菌活性几 乎没有变化。人们对C-6位非氟取代化合物及其活 性进行了研究，发现 6-氨基取代物的抗菌活性并 不弱于 6-氟取代物。
（2）拓扑异构酶 IV 拓扑异构酶 IV为2个C亚基和2个E亚基组成的四聚体，在DNA复 制后期姊妹染色体的分离过程中起重要作用。其中C亚基负责 DNA的断裂和重接；E亚基催化ATP的水解。氟喹诺酮类药并不 是直接与拓朴异构酶Ⅱ结合，而是与DNA双链中非配对碱基结 合，抑制拓朴异构酶Ⅱ的A亚单位，使DNA超螺旋结构不能封口， 从而影响DNA的复制而呈现迅速的杀菌作用。
3、外膜通透性下降 由于喹诺酮类药物的作用靶点都存在于菌体内，因此药物必 须进入菌体内才会发挥抗菌效力。药物到达靶位需经细胞外 膜和胞质膜， 后者对于喹诺酮类不构成屏障，因其可通过 简单扩散进入。革兰阴性菌的外膜是用来抵御外来毒物的有 效屏障，某些细菌对抗菌药的固有耐药性即可由此来解释， 这种屏障作用与外膜的膜孔蛋白和脂多糖(LPS)有关。外膜 通透性下降导致对喹诺酮耐药目前仅见于革兰阴性菌，且使 其MIC值提高相对较低，很多时候有其他抗菌药的交叉耐药， 但交叉多不完全， 取决于药的亲(疏)水性。

C-5位 在早期人们认为C-5位被取代会降低化合物的抗菌活性。 研究证明，在此位置上适当的取代还是有益的。结 果显示，C-5位上用氨基取代时，抑制革兰氏阳性及 阴性菌的活性为最高。如：司帕沙星对革兰氏阳性菌 厌氧菌、衣原体有作用，而对结核分枝杆菌的抗菌活 性为最强。 5-氨基取代物的活性还与N-1位取代基有关。当N-1 位上为 2 ，4-二氟苯基和乙基取代基时，将导致其药 物活性降低；当N-1位为环丙基时，则可改善药物对 革兰氏阳性菌的抗菌活性。 此外5-氨基取代物的活性还与C-8位取代基有关。 经比较发现，C-8位用氟取代，效果较好，如：司帕 沙星。而正在开发研制中的HSR-903的C-8位上是用 甲基取代，其抗革兰氏阳性菌和阴性菌的活性分别 为环丙沙星的 8~64倍和2~6倍，且没有光毒性。
N-1位
N-1位取代基直接影响喹诺酮类药物的抗菌活性。 早期研究认为：N-1位取代基的最佳立体摩尔长度为 0.42nm ，近似于一个乙基的长度。如：萘啶酸、吡哌 酸和氟哌酸即含有一个N-1位乙基 。从立体体积、电子 供给和空间效应等方面综合考虑 ，环丙基取代N-1位， 比乙基更有利，可进一步扩大抗菌谱和增强了抗菌活 性（增强了衣原体和支原体的作用），典型代表如： 环丙沙星，恩诺沙星和奥比沙星但环丙基的细胞毒性 较高。于上世纪末开发的N-1位上以顺式氟环丙基取 代的西他沙星不仅降低了其对细胞的毒性 ，同时还 大大增强了抗菌活性。此外，氟苯基也是目前N-1 位上常见的取代基。
三、喹诺酮类抗菌药
来源 为化学合成抗菌药，因其含有喹诺酮的基本结构而命名。 从美国的Sterling－winthrop研究所在1962年合成第一 代产品萘哌酸以来，许多学者致力于开发研制本类药物。 目前，国际学术界将喹诺酮类药物的发展分为4个阶段。 第一阶段(1962~1969年) 第一代喹诺酮类药物以萘啶酸为代表，此外还包括恶喹 酸、吡咯酸等品种，主要用于部分革兰氏阴性杆菌，对 革兰氏阳性菌和绿脓杆菌无效。内服吸收差，不良反 应严重，目前已经淘汰。
C-7位 C-7位的结构主要影响药物的药代动力学、抗菌谱及抗 菌作用强度等；此外，还影响药物的亲水性及与药物神 经毒性的强弱有关。第三代氟喹诺酮类药物的C-7位上 几乎全部为哌嗪类似物，且均为离子型亲水化合物，抗 菌活性也明显高于第一代和第二代喹诺酮类药物。 此后开发的氟喹诺酮类药物的C-7位上，绝大多数以 各种氨基吡咯烷取代 ，其最大的优点是抗菌谱更广。 如克林沙星几乎对临床上所有的致病菌均有良好的抗菌 活性，它对金黄色葡萄球菌、链球菌等革兰氏阳性菌的 抗菌活性是环丙沙星的16-32倍，比司帕沙星强 2-4倍。
(+)
DNA螺 旋酶
(-)
DNA螺旋酶
(-) ATP ADP
(-)
(-)
正超螺旋
(-)
负超螺旋
喹诺酮类抗菌药
DNA螺旋酶对DNA负超螺旋形成模型图
(+)
DNA螺 旋酶
(-)
DNA螺旋酶
(-) ATP ADP
(-)
(-)
正超螺旋
(-)
负超螺旋
喹诺酮类抗菌药
DNA螺旋酶对DNA负超螺旋形成模型图
第二阶段(1970~1977年) 第二代喹诺酮类药物以吡哌酸为代表，此外还包括吡 咯米酸等品种，在抗菌谱和抗菌或性上比第一代产品 扩大和增强，对绿脓杆菌有活性但不高，革兰氏阳 性菌仍然不敏感，内服可少量吸收，不良反应也明显 减少，主要用于泌尿系统和肠道感染。
第三阶段(1978~1996年)
喹诺酮类药物于此阶段在其结构改造上有了很大突破， 即在其喹啉环的第6位上用氟取代，故这类为数众多的 药物又称氟喹诺酮类药物（FQS）。如诺氟沙星(氟哌 酸)、氧氟沙星 、环丙沙星 (环丙氟哌酸 )等。
C-2位
2-位引入取代基会引起药物活性下降或消失，因为 2位靠近酶结合部位（即3-位），会干扰3-位羧基和4位羰基的共平面，从而改变3-位羧基和4-位羰基的二 面角数值，使药物活性降低，所以2-位多为H。
C-3和C-4位
C-3位的羧基和C-4位的酮基被认为是喹诺酮类药物与 其作用靶酶-细菌的DNA旋转酶相结合的必要部分，因 此是其活性所必需的基团。 有人用磺酸、醋酸等取代C-3位的羧基，结果导致喹诺 酮类药物活性降低；而用其他基团取代C-4位上的酮基， 未能得到有活性的化合物。研究表明C-3位羧基和C-4 位酮基的共平面性是喹诺酮类药物发挥药效的重要前 提条件，因为羧基与酮基上的O及N-1位上的N的电荷 密度与其生物活性具有一致性关系。当羧基与酮基间 的二面角约大于20°时，化合物即失去活性。
抗菌作用 氟喹诺酮类药物为广谱杀菌药。 对革兰氏阴性菌(如大肠杆菌、沙门氏菌、变形杆菌、 肺炎杆菌、绿脓杆菌、巴氏杆菌)、革兰氏阳性菌(如 链球菌、金葡菌、丹毒杆菌)、支原体和厌氧菌均有 效。但对革兰氏阳性菌的作用不如革兰氏阴性菌，尤 其是对革兰氏阳性球菌作用较差。 本类药物的理想杀菌浓度为0.1-10ug/ml，在较高浓度 时杀菌效果降低。此外对链球菌、金葡菌、大肠杆菌 绿脓杆菌等能产生PAE，一般可维持几个小时。