（氨基苷、大环内酯、林可、氯霉素等）
2、改变靶位结构 （1）改变靶蛋白结构 ，与抗生素亲和力降低
如：RFP耐药菌RNA多聚酶的-亚基结构改变 造成的耐药。
（2）增加靶蛋白数量 如：金葡菌对甲氧西林的耐药
（3）生成耐药靶蛋白
如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2a，与β内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药
转导（transduction）： * 由噬菌体完成，由于噬菌体的蛋白外壳上掺 有细菌DNA，如这些遗传物质含有药物耐受 基因，则新感染的细菌将获得耐药。
* 对抗生素敏感的细菌因编码某个蛋白的基因发生突变， 导致蛋白质结构的改变，不能与相应的药物结合或结合 能力降低。
* 突变也可能发生在负责转运药物的蛋白质的基因、某个 调节基因和启动子，从而改变靶位、转运蛋白或灭活酶 的表达。
* 喹诺酮类（回旋酶基因突变）、利福平（RNA聚合酶基 因突变）的耐药性产生都是通过突变引起的。
4. 抗生素（antibiotics）:由各种微生物（包括细菌、真菌、放线 菌属）产生的，能杀灭或抑制其它微生物的物质.
抗生素分为天然的和人工半合成的，前者由微生物产生， 后者是对天然抗生素进行结构改造获得的半合成产品
5、抗菌谱（antibacterial spectrum）：抗菌药物的抗菌范围。 窄谱：指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用 广谱：对多数细菌有作用，而且对衣原体、支原体、 立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用。
CI = LD50 / ED50。
意义：是评价化疗药安全性与有效性的指标；
化疗指数越大，表明 疗效越高，毒性越低， 用药越安全；但化疗指数越大并非绝对安全（如PNC
9.首次接触效应（first expose effect） : 抗菌药物指在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接
触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显 的效应，需要间隔相当时间(数小时)以后，才会再起作用。 * 氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。
抗菌药物概论 Introduction to antibacterial drugs
抗菌药发展简史
古代: 霉豆腐、霉玉米
治疗化脓性感染（疮、痈）
1935：红色染料百浪多息（prontosil） 染
抗链球菌感
1929：Fleming 发现青霉素.
1940：生产注射用青霉素
β-内酰胺类
1944：链霉素
获得耐药性：大多由质粒介导，但亦可由染色体介导 的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。
注意：与耐受性相区别
三. 细菌耐药性产生机制
1、产生灭活酶
① 水解酶：如 -内酰胺酶 青霉素型：水解青霉素类 头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类
② 合成酶（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等 将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活
四环素类 氯霉素 林可霉素类 大环内酯类
蛋白质合成全过程抑制药 30S 亚基抑制药
50S 亚基抑制药
第三节、细菌耐药性
一. 耐药性（drug resistance）的概念
耐药性是指病原体对反复应用的化学治疗药物敏感性 降低或消失的现象。
二. 耐药性的种类： 固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而代代相传的 耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药；
第二节、抗菌药物作用机制
细菌结构与抗菌药作用示意图
1. 抑制细菌细胞壁粘肽的合成
N-乙酰胞壁酸前体 磷霉素
N-乙酰胞壁酸
环丝氨酸↗ ↘
消旋酶 合成酶 万古霉素
杆菌肽
-内酰胺类 （一）
N-乙酰胞壁酸五肽 N-乙酰葡萄糖胺
二糖复合物 直链十肽
转肽酶
甘氨酸
粘肽
胞浆内 胞浆膜 细胞膜外
2. 改变胞质膜的通透性 多肽类 —— 增加细菌胞质膜的通透性 如多粘菌素 多烯类 —— 增加真菌胞质膜的通透性 如制霉菌素
6、抗菌药（antibacterial drugs）：指对细菌有抑制或 杀灭作用的药物。
抑菌药：仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用的抗菌药 杀菌药：具有杀灭细菌作用的抗菌药
抗菌活性评价指标：
最低抑菌浓度（MIC）：能够抑制培养基中细菌 生长的最低药物浓度。
最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基中细菌（菌数 减少99.9%）的最低药物浓度。
3. 影响核酸和叶酸代谢 ① 抑制叶酸的合成
谷氨酸 二氢叶酸合成酶
二氢蝶酸还原酶
二氢蝶啶 对氨基苯甲酸 ( PABA )
（-） 磺胺
二氢蝶酸
四氢叶酸 （-） 甲氧苄啶
② 抑制DNA、RNA的合成
如： 喹诺酮类 ——（-）DNA回旋酶 利福平 ——（-）依赖DNA的RNA多聚酶
4. 抑制蛋白的合成
氨基苷类
3、降低细胞外膜的通透性 使药物不易进入菌体内
如：细菌对-内酰胺类、四环素的耐药
4、改变代谢途径 如：耐磺胺药的细菌自身产生PABA或直接利用叶酸 转化为二氢叶酸
5、影响细胞膜上）
泵出菌体外
改变细菌外膜通透性：
四、耐药基因的转移方式
突变（mutation）：
第一节、基本概念
1. 抗菌药（antibacterial drugs）：是指对细菌具有抑制或 杀灭作用的药物，包括抗生素和人工合成药物， 属于化疗药物。
2. 化学治疗药（chemotherapeutic drugs)：是指临床用于治疗疾 病的所有具有化学结构的药物（不同于化学治疗）。
3. 化学治疗（chemotherapy）：对细菌、真菌、病毒、寄生虫和 恶性肿瘤细胞所致疾病的药物治疗，简称化疗。
7. 抗菌后效应（postantibiotic effect，PAE）： 抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时， 细菌仍受到持久抑制的效应。
8. 化疗指数（ chemotherapeutic index，CI）：
概念：化疗药的动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的 半数有效量（ED50）的比值，即：
氨基糖苷类
1952：红霉素
大环内酯类
1962~1979：萘啶酸、诺氟沙星
喹诺酮类
化学治疗药
化疗药
抗微生物药
抗生素 抗菌药 人工合成抗菌药
抗结核药 抗真菌药 抗病毒药
抗寄生虫药：血吸虫、疟原虫、线虫、绦虫等 抗肿瘤药: 各种癌症
讲授内容
一、基本概念（名词术语） 二、抗菌机制 三、细菌的耐药性 四、合理应用 五、药物分类