阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗的有效性和安全性评价
北京协和医院作者：张抒扬
动脉粥样硬化性疾病已成为人类第一大杀手[1]，急性冠脉综合征和心脑血管死亡的主要原因是动脉粥样硬化斑块突然破裂和血栓形成，血小板的活化是其病理生理的核心[2]。

多项临床试验证明阿司匹林和氯吡格雷的联合抗血小板治疗在ACS (急性冠脉综合征)和PCI (施行经皮冠状动脉介入治疗) 的患者中联合使用比单用阿司匹林收益更大。

CAPRIE试验证明氯吡格雷的安全性相当于阿司匹林，但有效性超过阿司匹林，亚组分析显示氯吡格雷在外周血管疾病治疗优于阿司匹林[3]。

但随着人口老龄化，各项临床试验组的患者年龄逐渐增加，如CAPRIE试验平均年龄62.5岁，CURE试验平均年龄64.2岁，CRUSADE试验平均年龄65岁，GRACE试验平均年龄66岁，出血几率也随年龄增长而增加。

对于临床试验中出血的评价目前主要有两种方法：心肌梗死试验试性溶栓疗法(TIMI)和全面应用多种策略以开放阻塞性冠状动脉方法(GUSTO)分级。

其中TIMI分级使用更加广泛，包括主要出血、轻微出血和不显性出血。

主要出血包括颅内出血、血红蛋白下降＞50 g/l，血容积下降＞15%；轻微出血包括血尿、便血、血红蛋白下降＜50g/l，血容积下降＜15%；不显性出血则为二者以外的出血[4]。

现结合临床多中心试验讨论抗血小板联合治疗安全性和有效性，特别是在老年冠心病患者中使用的安全性。

1 非ST段抬高急性冠脉综合征(NSTEACS)患者中的应用
CURE试验设计在发病24小时内的ACS患者被随机接受氯吡格雷 (300 mg负荷,75 mg/Qd) 和安慰剂组，并联合使用阿司匹林治疗3～12个月，一级终点（包括心血管事件、非致死性心梗、中风），在氯吡格雷组为9.3%、安慰剂组为11.4%，使用氯吡格雷使心肌梗死的相对风险减少23%。

氯吡格雷组的主要出血高于安慰剂组（3.7 % vs 2.7%），轻微出血 (5.1% vs 2.4%)，总出血并发症为8.5% vs 5.0%[5]。

在PCI亚组中两组的出血风险相似[6]。

CRUSADE试验分析了美国545家医院在2002年1月至2005年12月对NSTEACS 患者的诊治现状，发现在24小时内使用氯吡格雷的情况，从2002年30%增加到2005年50%，接受氯吡格雷治疗的患者较年轻，多为男性，既往大多有MI、PCI和旁路手术史，并且很可能正在接受阿司匹林、肝素、β受体阻滞剂和一种糖蛋白IIb/IIIa抑制剂治疗，接受氯吡格雷的患者的院内死亡率较低，氯吡格雷治疗组和安慰剂组主要出血
发生率相似[7]。

2 ST段抬高心肌梗塞(STEMI)患者中的应用
CLARITY-TIMI 28研究是ST段抬高心肌梗塞患者中在接受标准的纤溶和阿司匹林的基础上随机在发病12小时内接受氯吡格雷（300 mg负荷＋75 mgQd）或安慰剂，氯吡格雷相比安慰剂发生心血管死亡、复发心梗或复发心肌缺血而需要血管再通的相对危险度降低20%。

在30天时，主要出血或需要输血 2 单位的事件发生率在氯吡格雷组为1.8%，安慰剂组为1.3%，轻微出血的两组分别为1.0%和0.7%[8]。

COMMIT/ CCS-2研究是一项由美国、英国、中国共同进行的
随机双盲安慰剂对照试验， 24小时内心肌梗塞的患者在应用阿司匹林162 mg/d基础上随机分为氯吡格雷组和安慰剂组治疗共 4 周（或出院或死亡）。

氯吡格雷组和安慰剂组相比减少7%的死亡率，减少再梗塞率14%。

添加氯吡格雷的益处可在大量患者中观察到，年龄＞70岁的老年患者和很长时间就诊的患者也能获益。

而所有的出血（包括需要输血、致死性和脑出血），氯吡格雷组和安慰剂组无明显差异，相同的结果也见于＞70岁老年患者和溶栓患者[9]。

COMMIT和CLARITY-TIMI研究均表明，在STEMI早期治疗中使用氯吡格雷安全有效，即对年龄＜75岁的STEMI患者给予300 mg氯吡格雷，对于年龄＞75岁的STEMI患者给予75 mg的氯吡格雷是合理的。

3 高危患者的应用
CHARISMA是一项大规模前瞻性随机双盲安慰剂对照的试验，检验联合抗血小板治疗的安全性和有效性。

患者包括冠心病、脑血管疾病、有症状的外周血管疾病，以及具有高危动脉血栓形成因素的患者，在阿司匹林75～162 mg/d的基础上，随机服用氯吡格雷75 mg/d和安慰剂，中位观察28个月。

有冠心病和脑血管疾病的患者，氯吡格雷组比安慰剂组在终点事件发生率方面减少12%；安全性方面，氯吡格雷组严重出血为1.7%、安慰剂组为1.3%，而颅内出血分别为0.3%
和0.3%[10]。

4 PCI患者的使用
多项临床试验提示ACS和PCI患者使用双重的抗血小板治疗策略是明显受益的。

CREDO试验是观察PCI后氯吡格雷联合使用阿司匹
林 1 年的收益，在PCI前 6 h接受氯吡格雷负荷剂量的亚组患者中，相对危险度减少38.6%。

在研究满 1 年时氯吡格雷组相对危险降低26.9%，出血的发生率（包括主要出血和轻微出血）在氯吡格雷组为8.8%、安慰剂组为6.7%[11]。

但目前多数指南推荐的安放药物洗脱支架后合并使用氯吡格雷12个月就足够了吗？ Eisenstein等进行的一项观察性研究对4 666例患者在置入支架后服用氯吡格雷6、12、24个月时进行随访，安放裸金属支架的患者24个月时服用氯吡格雷组发生死亡和非致死性心肌梗塞为4.7%, 而未服用氯吡格雷组为3.4%；安放洗脱支架的患者在24个月时氯吡格雷组发生死亡和非致死性心肌梗塞为0%, 而未服用氯吡格雷组为5.4%, 鉴于此该项已将服用氯吡格雷时间延长至36个月[12]。

所以联合抗血小板治疗的时程需要大规模临床试验长时间的观察。

我们需要更深入的研究和观察。

鉴于氯吡格雷联合阿司匹林在ACS和PCI患者中使用的益处，目前已被临床广大心血管医生所接受。

临床试验的结果发现氯吡格雷的使用总体上是安全的，增加的只是轻度出血，但对于高龄患者比如年龄80岁以上者是否能安全使用阿司匹林和氯吡格雷尚缺乏大规模临床试验的证据，临床实践中也确实发现高龄患者使用氯吡格雷明显增加出血，北京协和医院纪宝华教授报告在北京协和医院47名80岁以上老年人，联合抗血小板治疗后导致的大出血、危及生命或需要输血/输血小板共 8 例[13]。

因此针对合适人群正确使用阿司匹林和氯吡格雷，使患者受益而又不增加出血，这是临床一个重要问题，我们关注相关临床试验结果的公布和治疗指南的建议。