导晶型技术发展有效手段。
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结晶析出温度对晶型有什么影响？
实验结晶表明，当结晶析出温度超过３０℃时，Ｂ一型结晶明显增加。结晶析出温度６０℃ 时，全部是Ｂ一型结晶。因此，为了避免形成Ｂ一结晶，在采用等电点法提取谷氨酸时，必须先把 发酵液的液温降到２５℃～３０℃，再进行操作。中和时要控制液温缓慢下降，不能回升，这样形
尽可能减少辅料的干扰，并力求避免导致可能的 晶型转变。提取的样品再经适当干燥后依法进行
术相组合，用于观察晶型物质转变的有效检测方法。
５前景
药物晶型对药物的稳定性以及药效等重要方 面有影响甚至是决定性的作用，而且目前国内此 方面的研究处于理论阶段，制备技术、检验标准以 及控制办法都有很大的研究空间，在后续发展中， 加深对晶型的深刻理解将是开发出优化结晶工艺 的关键，建立利用多种固态分析手段，准确测量和
３制剂过程对多晶型药物的影响
以片剂为例考察制剂过程对多晶型药物的影 响，如果药物涉及到多晶型则在处方设计及制备 工艺方面都要考虑到药物晶型问题，首先从处方 设计方面，应在辅料相容性实验中添加晶型检测 一项，选择可以区分辅料与主药特征峰的检测方 法并确保辅料不会造成药物晶型的变换。片剂制 备研磨过程中，机械作用使局部压力和温度升高 造成晶型错位和边境变形，其影响主要因素包括 研磨时间、有无晶种、研磨机器、研磨温度、添加物 等。湿法制粒过程中粘合剂的使用也可能造成晶 型的转换，如卡马西平制备过程中如果用５０％乙 醇做粘合剂则有可能使其变为含有两个结晶水的 化合物，出现这样问题的片剂可采用干粉直接压 片法制备。颗粒在干燥过程中药物分子跨越晶格 间的阈值热能，可能引起晶型转变，在喷雾干燥方 式中，喷雾溶剂中、温度和干燥速度都有可能影响 药物晶型。针对可能出现晶型问题的药物应首先 模拟制剂工艺过程模拟研磨、粉碎、试压、造粒、干 燥等过程，考察制剂过程对于晶型转变的潜在影 响。
ｗｅｒｅ
ｉｎｖｏｌｖｅｄ． ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｄｅｃｔｉｏｎ
ｓｃａｌｅ—ｕｐ
对于同一种药物，由于结晶过程中物理场环 境条件的差异，可以生成内部结构（即晶体中分子 的排列方式）完全不同的晶体产品，称为多晶型现 象。药物多晶型一般表现为药物原料在固体状态 下的存在形式。一种药物可以多种晶型物质状态 存在，同一种药物的不同晶型，在体内的溶解和吸 收可能不同，从而会对制剂的溶出和释放产生影 响。对药物多晶型的研究，可发现有利于发挥药物 作用的药物优势晶型，同时根据晶型的特点确定 制剂工艺，有效保证生产的批间药物等效性等。药 物晶型研究已经被列入我国关键技术重点研究内
ｐｈａ珊ａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ
ｏｆ
ｄｍｇ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｆｉｒｓｔ．Ａｎｄ ｔｈｅｎ ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｄｉｓｃｕｓｓ ａｂｏｕｔ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｄ１１ｌｇ ａｎｄ ｉｔｓ
ｓｃａｌｅ—ｕｐ．Ａｔ ｌａｓｔ，ｔｈｅ ｄｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｄｎｌｇ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ Ｋｅｙ ｗｏｒｄ：ｄｒｕｇ ｐ０１ｙｍｏｒｐｈｉｓｍ Ｒ＆Ｄ
湿度、压力、酸碱环境都可能是其晶型发生转换。 筛选得到药物晶体的分子组装条件后，放大的过 程中结晶设备的选定和工程放大是实现医药晶体 产品分子组装工艺的关键，往往在实验室开发成 功的药品，在工业生产放大时不一定成功，这个问 题的关键在于工业放大所依靠的生产装置及其操 作条件是否合理。在实验室中，因为结晶容器体积 小，容易得到一个均一的结晶物理场环境。但是， 大型结晶器的个性较强，对不同的晶体产品需不 同结构的结晶器才能产生高效优质的结果。 晶体产品分子组装过程的精密调控技术是能 够生产出有效药物晶体目标的保障，过程工艺参 数的精密调控是十分重要的，医药晶体产品的分 子组装与调控过程中主要控制纯度、晶型、晶体的 粒径分布以及堆密度等指标，目前国际上都采用 了计算机辅助控制与操作手段来实现。
药物多晶型的分类及对药效的影响
成完全不同种类的晶体。 １．２药物多晶型的分类及对药效的影响 药物晶型基本分为稳定型、亚稳定型和不稳 定型。其中稳定型晶型具有晶格能大、熔点高、化 学稳定性好、溶解度和溶出速率低等特点。药物 晶型在不同条件下可能发生晶型转换，这些转换 包括晶格一部分分子在小范围重排而固态保持不 变或者原品格完全破坏而转换成液态。不同药物
４多晶型药物的检测方法
药物晶型的常用检测方法包括，外部形态观 察如显微镜法、晶体蚀刻法、扫描隧道显微镜法、 电子显微镜法；热分析如热载台显微镜、差示热分
—■●
万方数据
析、差示扫描量热、热重分析；电磁热谱法如红外
线的不同来定性确定不同的晶型。热分析法主要 包括差示扫描热法（ＤＳＣ）以及热重分析法（ＴＧＡ）。 ＴＧＡ是测定样品在程序升温条件下质量的变化， 适用于监测晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解 的过程。热载台显微镜是将显微技术与热分析技
放大 制剂
检验
ＡｂｓｔｒａＣｔ：Ｒｅｃｅｎｔｌｙ，ｔｈｅ ｄｍｇ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｓ ｓｔｒｏｎｇｌｙ ｅｍｐｈａｓｉｚｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｆｉｅｌｄ ｏｆ ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｅａｌ Ｒ＆Ｄ ａｎｄ ｑｕａｌｉｔｙ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｄｅｓｃｒｉｂｅｄ ｔｈｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ、ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ
多晶型药物研发及制剂最新研究进展
李淑娴１
刘
登２刘
婷
（１．济宁市第一中学
２．山东理工职业学院）
摘
要：目前多晶型药物研究日益受到医药研发与质量管理领域的重视。本文首先对药物多晶型的
形成、分类及其对药物药效的影响进行阐述，表明药物晶型研究的重要性。然后从实际药物多晶型制剂 生产方面，讨论晶型药物研制放大的方法及制剂工艺可能对晶型药物造成的影响。最后概述了多晶型药 物的检测方法。 关键词：多晶型药物
容。 １
排列方式和构象形式不同，多晶型又可分为填充 型多晶型和构象型多晶型。在晶格空间中由于分 子的排列方式不同而形成的不同晶型称为填充型 多晶型。如果药物分子为刚性的，即分子中所有的 键长与键角在形成晶体过程中基本不变，则这种 药物容易形成填充型多晶型。在晶格空间中由于 分子的构象不同而形成的不同晶型称为构象型多 晶型。如果药物分子为柔性的，即分子中有些的键 长与键角在形成晶体过程中可能发生变化，则这 种药物容易形成构象型多晶型。自然界中的固态 物质，绝大多数是以晶体形式存在，药物也不例 外。同～种药物，由于结晶时条件的差异，可以生
红外光谱鉴别。Ｘ一射线衍射法，其中单晶衍射分
析可以得到晶型的原子坐标、键长、键角、构象、键 合方式以及结晶水等信息，粉末衍射分析则可以
进行成分分析和晶型分析。一般而言，多晶型由于 晶格能差异而导致熔点差异。不同晶型，升温（或 冷却）过程中吸（放）热峰会有差异，从而可根据曲
量化原料药或者制剂中不同的晶型的含量将是指
成的谷氨酸颗粒较大。如果降温过快或温度忽高忽低，不仅晶核多，结晶颗粒细小，而且会引
起ａ一型结晶向Ｂ一型结晶的转化，导致分离困难，收率下降。当中和结束，育晶２ｈ后，温度应 尽可能降低，以减少谷氨酸的溶解度。
崔 薯 崔 掌 崔
兔
——《味精生产问答》题２３卜
鬃 鬃 鬃 基 鬃
索
万方数据
１．１药物多晶型的形成 晶体是由原子（或离子、分子）在空间周期地 排列构成的固体物质，晶体中最小的立体单元叫 做晶胞，按照晶胞三边之长及夹角的不同，可将晶 体分为７个晶系，即立方（等轴）、六方、三方、四 方、三斜、单斜、正交晶系。根据晶体晶胞内分子的
—■■一万方数据源自晶型对药物溶解度和溶出速度有一定影响，一般 亚稳定型其表面自由能高于稳定型，溶出速率较 高。同时以此对生物利用度产生影响，如果药物 为难溶性药物，溶出为其限速步骤，如卡马西平、 西咪替丁、尼莫地平等则亚稳定型能提高药物生 物利用度，是增强药物药效的一种办法。而存在 稳定性问题的药物如利福平，最早的药物晶型为 无定型无法在有效期内保证产品质量，而改进工 艺条件将其变为亚稳定型晶型后稳定性得到相应 的改善。类似药物还有诺氟沙星，其经过崮一固小 可逆向转移由亚稳定型变为稳定型晶型，其有关 物质问题也得到改善。有的药物可能存在无效晶 型如氯霉素棕榈酸酯，在体内受胃肠道酯酶水解， 释放氯霉素Ａ、Ｂ、Ｃ、无定型，其中有效晶型：Ｂ（亚 稳定型，溶出速率快，血药浓度高）无效晶型：Ａ、 Ｃ。药典规定为Ｂ晶型氯霉素棕榈酸酯制成的片 剂并规定了非活性晶型的含量限度。对于片剂来 说，不同晶型表面自由能的差异与结晶颗粒之间 的结合力不同而产生不同的药物的流动性和硬 度。不同药物晶型对片剂的可压性也有影响，如立 方晶系药物可压性大，硬度大；针状或鳞片状结晶 可压性差（层状排列），易裂片；树枝状晶型可压性 好，硬度大，流动性差，片重差异大。
２药物晶体产品的分子组装与调控
药物晶体产品的分子组装并进行调控及其最 终放大，是药品晶型研究的重要目标。医药晶体产 品分子组装过程中所得产品的晶型与成核过程密 切相关，在一定的物理场环境条件下，溶液中的药 物分子受溶剂、其他溶质分子、温度、电磁场等的 作用，柔性分子将以不同的构象存在（刚性分子构 象不变）。因此晶体产品晶型的首要因素是晶体产 品分子组装过程是在什么样的化学和物理场环境 条件下进行的。因此对于一个特定晶型的医药晶 体产品的结晶精制，首要任务是确定分子组装过 程所需要的场环境，如溶剂、媒晶剂、电磁场等。获 得多晶型样品及晶型转化的最主要方法是采用不 同溶剂进行重结晶。重点在重结晶溶剂、溶剂浓度 以及结晶时间。上文提到的难溶性药物如氯霉素 棕榈酸酯可通过研磨粉碎动力做功使固态多晶型 转变为非晶型和亚稳定型，从而达到药物粒子比 表面积和溶出度增大的目的。研磨法主要考察研 磨温度以及时问。另外，药物所处的不同的温度、
分光光度法、拉曼（Ｒ锄ａｎ）分光光度法、Ｘ一射线粉
末衍射、Ｘ一射线单晶衍射、固态核磁共振（ｓｓ—