——石炳毅等. 中华器官移植杂志, 2010, 31
6
主要内容
结构特点、性质 药物发展史 药理作用及作用机制 不良反应分析 药物相互作用 药动学研究 基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述
7
他克莫司药理作用
免疫抑制作用 促神经再生作用 抗特应性皮炎作用 抗类风湿性关节炎 治疗重症肌无力 治疗肾病综合征
血液系统常见：贫血、白细胞减少、血小板
减少、白细胞增多、红细胞分析异常；
神经系统常见：癫痫发作、意识障碍、感觉
异常和迟钝、外周神经病变、眩晕、书写障碍、 神经系统失调 。
18
药代动力学—代谢与排泄
他克莫司口服吸收无明显规律 ，主要经由肝脏代谢，少量经由 肠肝循环代谢，经肠代谢途径可 能的吸收部位是空肠和回肠，其 中97%的代谢物随胆汁排出，其 余以药物原型从尿或粪中排泄。
他克莫司的首过效应显著， 口服生物利用度介于4% ～89% ，平均生物利用度为20% ，个体 间变异非常显著。
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主要内容
结构特点、性质 药物发展史 药理作用及作用机制 不良反应分析 药物相互作用 药动学研究 基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述
20
药物个体差异的影响因素
身高/体重
3
他克莫司（FK506）
他克莫司是从链霉菌属分 离出来的一种23元大环内 酯类免疫抑制剂
高度脂溶性的药物
4
主要内容
结构特点、性质 药物发展史 药理作用及作用机制 不良反应分析 药物相互作用 药动学研究 基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述
5
药物发展史
1984年，他克莫司的有效成分首次在日 本从土壤真菌的肉汤培养基中提取出来，实 验室命名为FK506，通用名为他克莫司。 1993年，首先于日本上市，1994年在美国和 英国等国家上市，1999年在中国上市，商品 名为普乐可复
基因多态性
性别
年龄
老年人 儿童 新生儿
环境因素
饮食 / 吸烟/ 合并用药
药物反应个体差异
病程
并发症
脏器功能
肝, 肾, 心
21
他克莫司的药物基因组学与个体化用药
免疫抑制剂他克莫司
主要内容
结构特点、性质 药物发展史 药理作用及作用机制 不良反应分析 药物相互作用 药动学研究 基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述
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主要内容
结构特点、性质 药物发展史 药理作用及作用机制 不良反应分析 药物相互作用 药动学研究 基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述
生物利用度：儿童7-55%； 成人7-32%；平均口服生 物利用度20-25%
服用方法：宜空腹或至少进食前1小时 或进食后2小时服用达到最大吸收。
16
HDL 血浆蛋白
白细胞
药代动力学—分布
LDL VLDL 及 游离他克莫司
各占0.14%
红细胞 85~95%
17
分布对他克莫司不良反应的影响
他克莫司常见不良反应
——张世俊. 他克莫司的临床应用评
价. 中国医院用药评价与分析, 2012
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主要内容
结构特点、性质 药物发展史 药理作用及作用机制 不良反应分析 药物相互作用 药动学研究 基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述
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药代动力学—吸收
脂溶性，经胃肠道吸收；空腹时吸收速率和 程度最大，高脂饮食降低其生物利用度，但 胆汁不会影响其吸收； 用药1-3小时血药浓度达峰值。
FK506能抑制B细胞（抑制IL-10 、IL-8）
Lancet 1997; 349:330
9
Drugs 2003; 63:1247-1297
MacMillan D, European journal of pharmacology, 2013, 700
主要内容
结构特点、性质 药物发展史 药理作用及作用机制 不良反应分析 药物相互作用 药动学研究 基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述
——中国药理学会第三届全国治疗药物监测学术年会
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主要内容
结构特点、性质 药物发展史 药理作用及作用机制 不良反应分析 药物相互作用 药动学研究 基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述
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药物相互作用
升高他克莫司血药浓度 1、唑类抗真菌药物：氟康唑、伊曲康唑、
伏立康唑、克霉唑、曲康唑 2、大环内酯类药物：红霉素、克拉霉素、阿奇霉素 3、其它抗菌药物：氯霉素、甲硝唑 4、抗病毒药物：利托那韦、奈韦拉平、齐多夫定、拉米夫定 5、钙拮抗剂：非二氢吡啶类地尔硫卓、维拉帕米 6、中成药：五酯胶囊、小檗碱 7、消化系统药物：西沙比利、西咪替丁 降低他克莫司血药浓度 肝药酶诱导剂，如：利福平、异烟肼、苯巴比妥、苯妥英钠、 卡泊芬净、卡马西平
10
不良反应临床分析
方法：检索 维普 中文科技期刊数据 、万方数据库及中国期 刊 全文数据库 (2000-2013年) 的他克莫司不良反应相关文献，对 患者性别年龄他克莫司血药浓度不良反应发生时间临床 表现处 置及转归进行汇总最后对引起不良反应的诱发因素进 行分析和 讨论
结果：共纳入中文文献37篇涉及病例59例主要包括：药物性肝 损伤、肾功能不全、认知障碍、高钾血症、高血糖、贫血等23 种不良反应类型,涉及的诱发因素主要有血药浓度偏高、药物相 互作用、机体病理生理状态、不同治疗阶段个体化差异等，其 中他克莫司血药浓度过高为不良反应发生的主要原因
——张咏赞.中国医院药学杂志, 2016, 36
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他克莫司的免疫作用机制
T细胞
离子 通道
细胞核
信号 T细胞受体 细胞外 细胞内
脱磷酸作用
IL-2基因
他克莫司免疫作用机制： FK506-FKBP12复合物通过抑
制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶， 抑制活化T细胞核因子(NF-AT) 活性，从而降低IL-2的转录水平， 抑制T细胞活化而发挥免疫抑制作用
——中国药理学会第三届全国治疗药物监测学术年会
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不良反应临床分析
在给予患者他克莫司免疫抑制治疗的过程中应定期监测血 药浓度和相关生理生化指标，一旦出现不良反应，应及时调 整药物剂量或种类。并给予积极对症处置，从而改善预后减 少不可逆损害性毒副作用的发生率尽量使用药者健康利益最 大化药源性损害最小化真正达到安全有效经济适当的药物治 疗目标。