乳腺癌新辅助化疗进展林伟乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，它是一种全身性疾病，部分乳腺癌在病变的早期即可能发生远处转移，因此仅予局部手术治疗的乳腺癌患者的远期生存率较低。
现今通过采用术前新辅助化疗使乳腺癌手术的适应证越来越宽，全身性治疗的手段越来越被重视。
1 新辅助化疗的定义新辅助化疗是指对非转移性的肿瘤在应用局部治疗前进行系统性的辅助性的细胞毒性药物治疗，亦称术前化疗、诱导化疗。
2 新辅助化疗的意义据美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组(NSABP)、意大利Milan 及法国等许多随机试验报道［1-5］，新辅助化疗的适应证为:(1) 局部晚期乳腺癌(ⅡB、ⅢA、ⅢB和ⅢC 期)和炎性乳腺癌;(2) 可手术乳腺癌，患者有保乳意愿但不适合保乳手术者。
其在临床上有一定的应用价值和意义。
2.1 缩小肿瘤大小，降低临床分期1990 年，Bonadonna 等［6］首先进行了相关报道，作者搜集了肿瘤直径＞3 cm 的165 例可手术乳腺癌患者，将其随机分为5 组，分别给予CMF* 3(环磷酰胺600 mg·m－2、甲氨蝶呤40 mg·m－2及5-氟尿嘧啶600 mg·m－2)、CMF* 4、FAC* 3(5-氟尿嘧啶600 mg·m－2、阿霉素60 mg·m－2及环磷酰胺600 mg·m－2)、FAC* 4、FEC* 3(5-氟尿嘧啶600 mg·m－2、表柔比星60 mg·m－2及环磷酰胺600 mg·m－2)方案的新辅助化疗，结果有97. 5% 的患者化疗后肿瘤缩小，其中81% 的肿瘤直径＜ 3 cm，可接受保乳治疗。
Gianni 等［7］对手术前的化疗药物的选择也有一系列研究，作者总结了1 355 例可手术乳腺癌患者，将其随机分为3组:A 组，术前化疗方案为CMF 序贯A(阿霉素75 mg·m－2);B 组，术前化疗方案为CMF 序贯AC ( 阿霉素60 mg·m－2和紫杉醇200 mg·m－2);C 组，术后给予CMF 序贯AC 方案化疗。
结果显示( 随访76 个月)，B组无复发生存率明显高于 A 组，B 组与 C 组的无复发生存率比较差异无统计学意义，A 组和 B 组保乳率明显高于 C 组(P ＜0. 001)。
因此，术前给予患者紫杉醇化疗可以明显提高患者的无复发生存率。
国内也有关于新辅助化疗的报道，李卉等［8］关注了31 例Ⅲ、Ⅳ期的乳腺癌患者，对其进行了新辅助化疗，结果提示:新辅助化疗能降低乳腺癌的分期，为乳腺癌的手术治疗创造了更多的机会，并且能延长晚期乳腺癌患者的无病生存期，减少或缓解乳腺癌的复发、转移。
以上几项临床研究均证明，乳腺癌经新辅助化疗后原发肿瘤体积可缩小，从而降低了乳腺癌的分期，有利于手术切除肿瘤及增加保乳手术的机会，同时还能提高无病生存率，减少复发转移。
2.2 了解肿瘤对化疗药物的敏感性敏感性可通过观察化疗后肿瘤的变化(大小、病理学改变等)来判断相应化疗方案是否有效。
对于那些对化疗药物不敏感的患者，医者能及时调整有效化疗方案，从而避免延误治疗及术后化疗的盲目用药，术前的新辅助化疗的疗效评价可为临床选择化疗方案提供可靠的依据。
2.3 遏制肿瘤细胞的增殖［9］新辅助化疗为乳腺癌患者提供了尽早的系统性治疗。
术前患者血管完整，化疗药物可到达肿瘤内部，从而避免了患者由于术后肿瘤血管床的改变而降低肿瘤组织中药物浓度，因此术前的新辅助化疗可以提高化疗的效果;术前化疗药物的积累还能抑制手术中肿瘤细胞的转移及术后微转移灶肿瘤细胞的快速生长，因此新辅助化疗能减少肿瘤播散、消灭微小转移灶。
综上所述，在乳腺癌的治疗上，应在控制全身亚临床病灶的前提下再行手术，从而控制手术引起的肿瘤增殖刺激，防止肿瘤的远处转移，使更多患者获得治愈或好转的机会，故以全身化疗作为综合治疗的第一步似乎更具合理性。
但由于不同实验的设计(包括病例选择、化疗方案、用药周期等)不一，对实验的结果很难进行综合对比，所以新辅助化疗的远期效果是否优于术后辅助化疗尚需进一步的实验及临床研究证实。
3 新辅助化疗的不良反应与其他细胞毒性药物一样新辅助化疗的毒副反应也可分为 4 级，可影响全身脏器功能，主要包括:血液系统、胃肠道、泌尿系统、心脏、神经系统等部分，其中最显著的毒副作用为脱发、恶心呕吐、便秘、白细胞下降、丙氨酸氨基转移酶升高甚至心功能不足。
4 新辅助化疗的疗效乳腺癌新辅助化疗最经典的研究是NSABP B-18和B-27 试验［10］。
NSABP B-18 试验的结果表明:AC* 4(蒽环类+ 环磷酰胺)新辅助化疗组与辅助化疗组相比患者的无病生存率和总生存率差异无统计学意义，但新辅助化疗组患者接受保乳手术的比例较辅助化疗组提高了8% (P =0. 001)，而且新辅助化疗中获得病理完全缓解患者(pCＲ，即乳腺和淋巴结没有残余浸润性肿瘤的患者)的预后优于非病理完全缓解患者。
B-27 试验的结果表明:在AC 的基础上加用T 与单用AC 比较，无病生存率和总生存率差异无统计学意义，但是患者的pCＲ(从13% 提高到26%)、临床完全缓解率(cCＲ，从40. 1% 提高到63. 6%)均有所提高。
B-27 试验同时也证实了获得pCＲ患者的预后优于非pCＲ患者。
由以上2 项经典实验可见，正确方案的新辅助化疗虽不能提高患者的无病生存率和总生存率，但可以增加患者的保乳率，提高pCＲ和cCＲ，从而提高患者的生活质量。
在寻找提高新辅助化疗疗效的方法上近年来有很大发展，当肿瘤对新辅助化疗不敏感时可以及时调整、更换方案或增加化疗周期等，以力争达到或接近C Ｒ的目标。
4.1 化疗方案的选择蒽环类药物的使用是乳腺癌治疗史上重要的里程碑，该类化疗药物的客观有效率(OＲＲ)为50%～85%，pCＲ率为0 ～24%［11-13］，现在蒽环类药物是乳腺癌新辅助化疗的基本药物。
紫杉醇及多西紫杉醇是治疗晚期乳腺癌的有效药物，NSABPB-27 试验［12］就紫杉醇及多西紫杉醇联合蒽环类药物是否可进一步提高疗效进行了研究，该实验入组了 2 411 例T1-3、N0-1、MO(临床判断无腋窝淋巴结转移者需T ＞1 cm)乳腺癌患者，将这些患者随机分为 3 组，第 1 组AC* 4(阿霉素60 mg·m－2+ 环磷酰胺600 mg·m－2，每 3 周为 1 个周期) 后手术;第 2 组AC* 4 后序贯多西他赛* 4(100 mg·m－2，每 3 周为 1 个周期)，然后手术;第3组AC* 4 后手术，术后行多西他赛* 4 化疗。
结果显示，AC 序贯多西他赛(第2 组)比单独AC(第1、3 组合并)的cCＲ、OＲＲ均明显提高，pCＲ提高近 1 倍。
鉴于在蒽环类药基础上加用紫杉类药可进一步提高OＲＲ和pCＲ，2009 年St Gallen 会议专家推荐，含紫杉和蒽环的化疗方案可作为新辅助化疗的首选。
2010年NCCN 临床实践指南推荐的新辅助化疗方案包括TAC、AC 序贯T、FEC 序贯T。
由此可见，新辅助化疗时可首先选择紫杉及蒽环类结合的方案。
4.2 化疗周期数的选择在新辅助化疗的方案确定后，化疗的最佳周期数、增加化疗周期能否提高pCＲ率等问题也同时被很多专家研究、探索。
ABCSG-14 试验［14］显示，ED 方案(表柔比星+ 多西他赛)从 3 个周期增加到 6 个周期，pCＲ从7. 7% 提高到了18. 6% (P = 0. 004 5)。
该试验提示过少的化疗周期可降低pCＲ率，故4 ～6 个周期化疗是适宜的;若患者耐受好、肿瘤敏感，患者可尽量完成 6 个周期化疗以争取pCＲ。
但在经过 4 ～ 6 个周期化疗后，患者如果对治疗重度敏感难达pCＲ者或已达治疗目的者应及时手术，避免过度化疗导致不良反应。
5 新辅助化疗的生物学预后指标5.1 Ki67目前应用最多的是Ki67，它是一种表达在细胞周期G1、S、G2、M 期的核蛋白，在正常组织细胞中几乎不表达，但随着肿瘤恶性程度的增高其表达也会相应增高，Ki67 表达阳性与肿瘤细胞增殖阳性明显相关［15］。
近年来很多学者对于Ki67 能否判断新辅助化疗疗效进行了研究，多数研究者认为Ki67 可用于预测新辅助化疗疗效。
Bottini 等［16］研究发现，新辅助化疗后Ki67 指数较化疗前明显下降，且下降值与肿瘤对化疗的疗效有关，该实验表明Ki67 高表达者对化疗更敏感。
Petit 等［17-18］发现，Ki67 标记指数高的患者新辅助化疗敏感性更高。
虽然多数研究结论认为Ki67 高表达可能提示新辅助化疗疗效较好，但Ki67 对新辅助化疗疗效的预测价值并无定论。
国内学者谢菲等［19］比较了不同生物学标志物对乳腺癌新辅助化疗疗效的预测价值，结果显示Ki67 与乳腺癌新辅助化疗疗效并无相关性。
Estévez 等［20］也得出了相似的研究结论。
5.2 Her-2Her-2 是一种原癌基因，是编码第 2 人表皮生长因子(human epidermal growth factor receptor，HEＲ-2)的癌基因［21］，定位于第17 号染色体q21 带上，编码一种分子质量为185 kD 的跨膜糖蛋白，该糖蛋白具有酪氨酸激酶活性。
正常情况下Her-2 癌基因处于非激活状态，参与细胞生长、分化的调节，当受到体内外某些因素作用后其结构域表达调控失常而被激活，从而具有肿瘤转化活性。
在人类乳腺癌中其激活方式主要是基因扩增，常常伴有蛋白产物P185 的过度表达。
同时，Her-2 癌基因蛋白的高度表达与乳腺癌发生的进程、转移的潜能呈正相关。
新辅助化疗后Her-2 基因的扩增或过表达对人类乳腺癌细胞有着重要的作用，多数临床研究显示，Her-2 过表达是判断乳腺癌预后差的重要指标之一。
5.3 雌激素受体(EＲ)、孕激素受体(PＲ)EＲ存在于雌激素的靶器官如乳腺、子宫、阴道和脑垂体等组织，当细胞发生恶变时，EＲ得以保留的肿瘤细胞，其功能仍受体内内分泌系统所调节，故也属雌激素的靶器官，被称为激素依赖性肿瘤细胞。
PＲ是雌激素作用的产物，通常EＲ、PＲ表达具有一定相关性。
EＲ、PＲ目前被广泛用于预测乳腺癌辅助治疗或晚期疾病内分泌治疗的疗效［21］。
Colleoni 等［22］研究报道，用新辅助化疗(含紫杉醇类药物及蒽环类药物)的485例乳腺癌患者中，激素受体阴性的患者获得pCＲ的比例为激素受体阳性患者的12 倍(P ＜0. 01)，但激素受体阴性的患者无病生存率与总生存率低于激素受体表达阳性的患者(P ＜0. 01)。
Guarneri 等［23］对1 700 多例乳腺癌患者进行分析发现，无论给予何种方案行新辅助化疗，EＲ阴性较EＲ阳性肿瘤患者pCＲ率高。