心肌缺血再灌注损伤机制的研究进展
摘要急性心肌梗死是临床常见急症重症，及时、有效的恢复心肌的血液灌注,挽救“濒死”的心肌是抢救成功的关键，因此探索缺血再灌注损伤的机制，减轻或防止再灌注损伤的发生，是临床的重要课题。

本文综述了心肌缺血再灌注损伤发生机制研究领域的最新进展。

关键词心肌缺血再灌注；氧自由基；钙超载；中性白细胞；血管内皮细胞；一氧化氮；细胞黏附因子；细胞凋亡
急性心肌梗死（AMI）是临床常见急症重症，及时、有效的恢复心肌的血液灌注,挽救“濒死”的心肌是抢救成功的关键。

探索心肌再灌注损伤(MRI)的机制，减轻或防止再灌注损伤的发生，是临床的重要课题。

至今为止MRI的机制还没有完全清楚，目前主要认为与氧自由基、钙超载、活化的中性白细胞、心肌纤维能量代谢障碍、血管内皮细胞、一氧化氮、细胞黏附因子和细胞凋亡等都可能参与MRI的发病过程。

[1、2]
1氧自由基与心肌缺血再灌注损伤
生理情况下，细胞内存在的抗氧化物质可以及时清除自由基，对机体并无有害影响。

当组织细胞缺血、缺氧时，由于活性氧生成过多或机体抗氧化能力不足，可引起氧化应激反应，造成膜流动性与钙离子通透性增加,破坏膜结构完整性,钙跨膜内流与超负荷导致细胞损伤甚至死亡。

氧化应激是缺血组织再灌注的特征之一。

而且应用自由基清除剂辅酶Q10[3]可以减轻缺血再灌区细胞的损伤。

2钙超载与心肌缺血再灌注损伤
近年研究表明,细胞内Ca2+超载在心肌缺血再灌注损伤发病机制中起中心作用。

钙超载可以造成线粒体功能障碍，激活磷脂酶类，使细胞膜及细胞器膜结构受到损伤。

还可激活蛋白酶，促进细胞膜和结构蛋白的分解，同时促进氧自由基的生成。

激活某些ATP酶和核酶，加速ATP消耗，引起染色体损伤。

Ca2+超载还可引起再灌注心律失常。

心肌缺血再灌注损伤的始动环节是能量代谢障碍,而直接损伤原因则是自由基,其结果导致细胞内钙超载,并形成恶性循环。

钙超载
是多种原因导致的细胞损伤和死亡的共同通路。

故降低心肌细胞内的Ca2+浓度,是阻止心肌细胞损伤和死亡及功能异常的重要手段。

3中性粒细胞(PMN)与心肌缺血再灌注损伤
白细胞激活介导的微血管损伤在MRI的发病中起重要作用，中性粒细胞激活及其致炎细胞因子的释放是引起为血管床及血流变学改变和产生无复流现象的病理学基础。

激活的中性粒细胞与血管内皮细胞相互作用，是造成为血管损伤的主要决定因素。

中性粒细胞黏附在血管内皮细胞上，与内皮细胞发生固定黏附，导致微血管机械性堵塞。

激活的中性粒细胞与血管内皮细胞可释放大量的致炎物质，导致局部炎症反应。

实质上,再灌注损伤所致的无复流现象是缺血的延续和叠加。

减少中性粒细胞介导损伤的方法包括消耗中性粒细胞,直接抑制中性粒细胞以及其与内皮细胞释放的粘附分子。

[4]
4心肌纤维能量代谢障碍与心肌缺血再灌注损伤
线粒体损伤和能量代谢障碍是心肌缺血再灌注损伤的重要原因,细胞内的ATP水平是决定细胞发生凋亡或坏死的主要因素[5,6] 。

一旦缺血缺氧心肌细胞迅速从有氧代谢转为无氧糖酵解,ATP生成明显减少。

当ATP供应不足或停止时，细胞代谢不能正常进行，最后导致细胞凋亡或坏死。

因此ATP在缺氧诱导细胞死亡过程中是细胞死亡方式的决定性因素之一。

能量代谢障碍也是自由基产生的基础,自由基损伤又可加重能量代谢障碍,两者也是互为因果的关系。

所以说,线粒体损伤和能量代谢障碍是心肌缺血再灌注损伤的重要原因,细胞内的ATP水平是决定细胞发生凋亡或坏死的主要因素[5,6]
5血管内皮细胞与心肌缺血再灌注损伤
正常的血管内皮细胞功能是对血管舒、缩功能进行调节和具有选择性渗透屏障作用,而且在抗血小板聚集、抗血栓形成等方面起重要作用[7]。

内皮细胞还可合成与释放的收缩血管活性物质,包括内皮素(ET)、内皮依赖性收缩因子(EDCBF)等。

当内皮素与平滑肌膜上的特异性受体结合时,引起血管平滑肌的收缩反应,而内皮细胞产生的NO扩散进入血管平滑肌细胞,使平滑肌松弛,从而对抗内皮素的
缩血管作用。

缺血、再灌注不仅引起冠脉大血管内皮依赖性舒张反应减弱,且冠脉微血管内皮依赖性舒张反应也降低。

在活化的中性粒细胞引起I-RI损伤机制中,中性粒细胞与血管内皮黏附是中心环节。

缺血再灌注导致内皮功能障碍,内源性NO生成减少,抑制PMN的作用减弱。

细胞表面黏附分子增多导致其破损、水肿和功能障碍,毛细血管腔被堵塞,引起虽有大血管的再灌注但局部缺血区仍无复流的现象[8]。

6一氧化氮与心肌缺血再灌注损伤
NO可使血管平滑肌松弛而产生扩管作用,低浓度NO具有细胞保护作用。

NO能抑制血小板激活、粘附及抑制白细胞粘附。

Yas min等用NO供体SNAP 对鼠心进行缺血再灌注,表明可以使超氧阴离子明显减少、抑制ICAM-1的表达,说明NO对缺血再灌注有保护作用。

7细胞黏附因子与心肌缺血再灌注损伤
在MRI中常伴有细胞粘附分子(CAM)表达水平的改变,其参与调节白细胞-内皮细胞作用,介导中性粒细胞粘附、聚集、渗出,导致再灌注损伤。

参与MRI的CAM有三个主要主要类型：免疫球蛋白超家族、整合素家族、选择素家族。

免疫球蛋白超家族：主要包括细胞粘附分子-1(ICAM-1)、细胞粘附分子-2(ICAM-2)、血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)和血小板内皮细胞粘附分子-1(PECAM-1)。

其中ICAM-1是其主要代表, MRI时可引起ICAM-1表达上调。

整合素家族：主要为β2整合素,它有三个主要成员:CD11a/CD18、CD11b/CD18和CD11ca/CD18。

其中白细胞整合素(CD11/CD18)参于MRI。

选择素家族广泛存在于白细胞、血小板及血管内皮细胞,包括P-选择素、L-选择素和E-选择素。

其中P-选择素是白细胞在内皮细胞上滚动的主要介质[9]。

用克隆抗体来对抗这些粘附分子能使缺血再灌注损伤显著降低。

8细胞凋亡与心肌缺血再灌注损伤
细胞凋亡是缺血再灌注组织损伤功能丧失的重要原因。

心肌缺血再灌注引起的细胞凋亡中主要机制则为自由基增多和细胞内Ca2+水平升高。

由于缺血缺氧
可使内源性抗氧化剂如SOD失活或耗尽,产生大量氧自由基。

氧自由基使细胞内的DNA链断裂,从而诱导细胞凋亡。

缺血和缺血再灌注损伤时均有细胞内钙超载现象。

近年来的研究认为Ca2+浓度升高一方面作为凋亡信号启动细胞凋亡；另一方面Ca2+的释放打破了细胞内结构的稳定,使细胞凋亡效应系统的关键成分开始与细胞结构正常时不能接触到的基质接触,从而触发细胞凋亡。

[10]
总之,随着医学技术的发展心肌缺血再灌注损伤的机制研究已取得了很大的进展,人们将会对心肌缺血再灌注损伤的各种损伤性因素和保护性因素有更深刻的认识,找到更安全、有效的治疗措施及治疗药物，最终对防止心肌缺血再灌注损伤找到有效的防治途径。

参考文献
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[3] 齐娜等.心肌缺血再灌注损伤及药物治疗研究进展[J] 华夏医学2007 ,1(20):170-172.
[4] 曹泽玲、杨庭树、汪海.肌缺血/再灌注损伤的内源性保护机制研究进展[J] 中国药理学通报2006,(8): 912～6.
[5] 杨彦玲、师养荣.心肌缺血再灌注损伤研究进展[J].心血管病学进展,2003,24(2):116-121.
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[10] 冯国清.黄芪对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用[J].中药药理与临
床,1997,13(3):27-29.
陈波黑龙江中医药大学附属第一医院心内科主任医师，研究生导师。

张弘黑龙江中医药大学附属第一医院心电图室。