第九章非甾体抗炎药第一节概论一、炎症及NSAID S非甾体抗炎药（NSAID S）是一类临床广泛应用的药物，也是全球用量最大的一类药物，能有效地治疗一些自身免疫性疾病，如风湿性和类风湿性关节炎、骨关节炎、红斑狼疮及强直性脊椎炎等。

对感染性炎症也有一定的疗效。

与甾体抗炎药相比，NSAID S具有安全性好、毒副反应较小等优点。

大多数NSAID S不仅具有抗炎作用，而且兼有解热镇痛之功效，而通常所称的解热镇痛药也有一定的抗炎作用，因此将其包含在NSAID范围之内。

治疗急性痛风药与NSAIDS密切相关，故本章对抗痛风药也一并加以介绍。

对于一个药物而言，抗炎、解热、镇痛这三方面的作用并非完全平行。

如乙酰水杨酸、荼普生、希洛芬等均具有抗炎、解热、镇痛这三个方面的作用，但每种药物对这三个方面的作用强度是不同的；保泰松、羟布宗仅有抗炎、解热作用镇痛作用微弱；吡罗西康具有抗炎镇痛作用,而无解热作用;乙酰苯胺类如乙酰氨基酚仅有解热、镇痛作用，无抗炎作用。

炎症是对任何刺激的正常和重要反应。

是一种很重要的自身防御机制，有害刺激物可威胁患者并可能对患者造成局部刺激。

如发热、红肿和疼痛，炎症的顺序可简要归纳如下：（1）初期损伤可引起释放炎症介质（2）扩张血管（3）增加血管通透性和渗出液（4）白细胞渗出、白细胞趋化性和吞噬作用（5）结缔组织细胞的增生炎症和关节炎患者的病因近年来引起人们的广泛关注，到目前为止，现有的药物只能对症治疗，可以减轻症状，尚不能治愈。

解热镇痛药物作用于外周神经，可使发热病人体温下降至正常，而不影响正常人的体温。

该类药物对头疼、牙疼、神经疼和关节疼等镇痛效果较好，而对外伤性及内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效。

盐酸哌替定（杜冷丁）全麻中枢镇静催眠药、抗癫痫药。

外周非甾体抗炎药神经精神神经疾病治疗药神经局麻药镇痛药大多数的NSAID S是弱酸，其PKa值在3~4.5之间，少数较高如吡罗昔康为6.3，其弱酸性明显影响吸收、分布和贮存。

一般来说，非离子型化合物的脂溶性较大，易于与生物膜脂双层结合而插入膜内，大多数NSAID S在一般的细胞内、外液（接近中性）药物分子呈解离型为多，但在胃、肾、髓质、炎症区或缺血区内，多呈非离子型，因这些部位酸度大，它们优先定位于这些酸性组织器官内，在这些部位的细胞膜上结合的药物的浓度明显高于血浆内游离的药物浓度，弱酸性的NSAZD S在胃的酸性条件下，易于穿透细胞膜，很快被吸收，吸收后很快产生药效，对慢性疾患数周内即可充分发挥药效。

2. 副作用(三方面)NSAID S对消化道有损伤，这是由于PG S对粘膜细胞具有保护作用。

而NSAID S抑制了PG S的合成，可引起了溃疡出血；另一方面，它对毛细管的损伤可使血流减少和胃酸、蛋白酶的分泌改变，导致血管收缩、局部缺血从而引起粘膜损伤和坏死，此外，NSAID S 还存在着局部刺激作用。

3. 分类酸性类：作用部位在末梢，具有解热、镇痛和抗风湿作用，适应范围广泛。

其作用机制主要是通过抑制环氧合酶（COX ）来抑制PG 的生物合成。

非酸性类：几乎没有抗风湿作用，主要用于镇痛，适应范围窄，但安全性高，其作用部位不仅是末梢，同时还作用于中枢。

此类药物一般不抑制PG 的生物合成，许多药物的作用机制目前尚未被完全阐明.由于这类药物在化学结构上与甾体内的肾上腺皮质激素不同，故标为非甾体抗炎药。

第二节 非甾体抗炎药的作用机理一、花生四稀酸的代谢途径与炎症 1、 前列腺素（PG S ）PG S 是一种炎症介质（致炎介质），在体内几乎普遍存在于各组织中，生物活性广泛而复杂，它能扩张血管，增加血管通透性，并能增强其他炎症介质的致炎作用，促进炎症发展。

研究炎症介质的化学结构及其生物活性，寻找并合成这类介质的拮抗剂和介质生源合成的抑制剂是寻找NSAID S 的重要途径。

NSAID S 是通过抑制花生四烯酸环氧合酶，阻断前列腺素的合成，而显示出消炎、解热、镇痛作用。

PG S 是由一族含五元环和两条恻链的20个炭不饱和羟基脂肪酸，其基本结构是前列腺烷酸，按环戊烷上的取代基团不同可分为下列各类：COOHCH 312345678910111214151617181920据五元环上双键位置、取代基及位置的不同可分为A 、B 、C 、D 、E 、F 、G 、H 、I 等9种炎症的产生是一个复杂过程，多种因素功能生成“致炎物质PG S ”。

其中一种机理与花生四烯酸（AA ）的代谢过程有关，花生四稀酸是生物合成前列腺素白三烯类的主要前体。

我们知道，前列腺素PG S 是一类“致炎物质“的总称，在所有的损伤组织中，均有PG S类物质的合成与释放，PG S 类是由AA 经COX 的作用而合成的，当各种至炎因素刺激组织细胞时，细胞膜的膜磷脂酶被激活，膜磷脂在磷脂酶催化下水解，生成AA 。

2、白三烯类AA 通过另一条代谢途径生成白三烯类，白三烯类可调节白细胞的功能，其中C 4、D 4、E 4类的可增加血管通透性，促进血浆渗出而导致水肿；而B 4类会引起炎症部位白细胞的聚集，加重炎症症状。

3、AA的代谢AA是廿碳烯酸（PG S）最重要的前体物质，可经两条途径代谢，一条是环氧酶途径（COX），其代谢产物主要有前列腺（PG S）；另一条途径是5—脂氧酶（COX）途径，其代谢产物主要为白三烯。

两条途径有一定的平衡关系，其中一条途径受阻，会有更多的AA进入另一条代谢途径，结果均导致炎症的进一步发展。

图9-1 非甾体抗炎药物作用机理示意图4、非甾体抗炎药的作用靶点①、环氧合酶（COX）COX—1（原生型）：主要存在于正常组织，在保护胃肠粘膜细胞，维持血小板及肾脏功能方面具有主要作用，COX—2（诱生型）：主要存在于炎症组织，当细胞受炎症等刺激时，在炎症细胞中高度发达，使炎症组织中PG S含量增加，产生红肿、水肿、痛觉和发热，在炎症过程中起重要作用。

COX—1与胃肠粘膜有关，故抑制COX—1会引起胃肠道溃疡。

而选择性抑制COX—2药物的开发成为非甾体抗炎药研究的一个重要方向。

②、脂氧化酶（LOX）AA的另一代谢途径是经5—脂氧化酶（COX）的催化生成白三烯类，白三烯类化合物可增加血管的通透性，导致水肿，也是一种“致炎物质”。

5、NSAID S作用机制通过抑制COX或LOX ，阻断PG S和白三烯的生物合成，进而达到抗炎作用。

二、非甾体抗炎药的作用靶点P173脂氧化酶LOX环氧合酶COX1、环氧合酶2、脂氧化酶第三节解热镇痛药水杨酸类阿司匹林（抗炎）解热镇痛药乙酰苯胺类对乙酰胺基酚（只有解热镇痛作用后抗炎作用）吡唑酮类安乃静（抗炎）苯胺具有一定的解热镇痛作用，但毒性太大，对中枢神经系统先兴奋后抑制，能严重破坏血红素，将其氧化成高铁血红蛋白，使血红蛋白失去携氧能力，而引起呼吸困难和紫绀，故不能用药。

如将苯胺乙酰化，得到乙酰苯胺，称为退热冰，曾一度用于临床，由于它在体内容易水解生成苯胺，故毒性仍很大，易引起虚脱，长期服用能致贫血，现在临床上已不使用。

后来在研究苯胺和乙酰苯胺在体内代谢过程时，发现两者均被氧化生成毒性较低的对氨基酚。

将对氨基酚的羟基醚化，得到非那西丁，它的解热镇痛作用增强，曾广泛用于临床，由于对肾的毒性较大，目前已停用。

1948年Brodic发现非那西丁的代谢产物对乙酰氨基酚（扑热息痛）毒性及副作用都较低，临床上用于镇痛和退烧。

扑热息痛有较强的解热镇痛作用，但无抗炎作用及抗风湿作用，这可能是由于不同组织中的环氧合酶对药物的敏感性不同的结果。

1、对乙酰氨基酚○1、结构OH NHCOCH3○2、化学名：N—（4—羟基苯基）—乙酰胺○3、性质：a、物理性质b、OH NHCOCH3水解OH NH2氧化降解O NHc、酚羟基，遇试液产生蓝紫色3NHCH -Fe 3+d 、鉴别反应。

在酸性介质中水解成对氨基酚 水解H +OH NH 2亚硝酸钠重氮盐碱性倍他萘酚试液氮化合物(红色)○4、合成： 核心，制备对氨基酚 a、OH HNO H 2SO 4OH NO23COOHOH NHCH 3Ob 、直接的NO2为原料，氢化还原，在酸性条件下转位得到中间体对氨基酚。

此路线收率较高，可达百分之九十左右，且成本低。

2NONHOH[]2产物C 、二十世纪九十年代将此路线改进，以苯酚为原料，经乙酰化，Fries 重排，肟化后进行贝克曼重排后得到对乙酰氨基酚，其构思巧妙，方法独特，OHAC OOHCH 3H NOH\HClOHCH 3NO HOHNHCH 3O本品具有解热，镇痛作用，但无抗炎作用，用于发热，疼痛等，其作用机制为花生四稀酸环氧酶的抑制剂。

对关节炎、风湿症、头痛和神经痛有镇痛作用。

2、 贝诺酯又名扑炎痛，是乙酰水杨酸与对乙酸氨基酚形成的酯。

既保留二者原有作用，又具有协同作用，毒副反应小，可用于治疗感冒、发热、头痛、类风湿关节炎及骨关节炎等。

H 3COCOCOONHCO CH 3第四节 非甾体抗炎药一、非选择性的非甾体抗炎药 1、 水杨酸类1838年从柳树皮中提取得到水杨酸，植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一。

早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛，1860年Kolbe 首次用苯酚钠和二氧化碳成功地和合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。

1875年Buss 首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。

水杨酸的酸性较强(PKa=3.0)即使将制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。

1886年水杨酸苯酯被合成并用于临床。

1859年Gilm 首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899年）才由Bayer 公司应用于其临床，改名为阿司匹林，至今已有100多年的历史。

阿司匹林呈酸性（Pka=3.5），解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小，但若大剂量或长期使用时使对胃粘膜有刺激作用，甚至引起吐血。

CO OHOCH 3物理性：白色结晶或结晶性粉末，mp 。

135~140 0C ；无臭或微带醋酸臭，味微酸，遇湿气缓缓分解。

本品制备是以水杨酸为原料，在H 2SO 4催化下经醋酐乙酰化而得。

OHCOOH +CH 3OCH 3H 2SO 4CO OHOCH 3O合成过程应注意的问题：○1、由于醋酐有较强的脱水作用，会产生副产物乙酰水杨酸酐，乙酰水杨酸酐会引起较强的过敏性反应，故成品中其含量应控制在0.003%以下。

COOHOCOCH3+(CH3CO)2OOCOCH3O OOCOCH3○2、水杨酸原料中可能混有苯酚等杂质，在制备阿司匹林的过程中会产生乙酰苯酯和乙酰水杨酸苯酯，均不溶于Na2CO3溶液，故药典中规定应检查阿司匹林在Na2CO3中的不溶性杂质。

OH +C H3O CH3OCH3O○3、本品在制备过程中，会由于反应不完全而带入未反应的水杨酸；在成品的储存过程中，也会发生酯基的水解而产生水杨酸，水杨酸的存在不仅会增加人体的胃肠道的刺激性，而且还较易氧化成一系列的醌式有色物质，这是阿司匹林不稳定变色的主要原因。