崔德华 DH Chui
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GSKEffects of GSK-3β on AD
kinesin oAβ β GSK-3β β
Axonal transport degradation Neuronal loss p53
Synapse loss
Akt
Memory loss
tau
GSKGSK-3β Inhibitor
1. Intracellular Aβ42 directly activated the p53 promoter β resulting in p53-dependent apoptosis. 2. Remarkably, accumulation of both Aβ42 and p53 was found in β some degenerating-shape neurons in both mice and AD cases. 3. Thus, the intracellular Aβ42/p53 pathway may be directly β relevant to neuronal loss in AD. 4. Intracellular Aβ42 may cause p53-dependent neuronal Aβ p53apoptosis through activation of the p53 promoter; thus demonstrating an alternative pathogenesis in AD.
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The Aβ Life Cycle and Possible Points of Therapeutic Interventions
Tanzi RE Cell. 2005 25;120 545
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Adaptive Immunity
CNS as a immune privilege site: blood-brain-barrier B cell and T cell epitope: implication for vaccine
in 1901, von Behring was awarded the first Nobel prize in Medicine.
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Inflammation and immune mechanisms in Alzheimer’s disease
Dennis J. Selkoe NATURE VOL 420 19/26 DECEMBER 2002
Am J Pathol, Vol. 166, No. 4, 2005
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Western blot
WT
EP2-/-
Confocal: intensity of CD11b IR
Am J Pathol, Vol. 166, No. 4, 2005 崔德华 DH Chui
Microglia lacking E prostanoid receptor subtype 2 have enhanced Aβ β phagocytosis yet lack Aβ-activated neurotoxicity β
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AD的新免疫疗法 AD的新免疫疗法
History of passive antibody therapy
In the early 1890s, Behring and Kitasato found that injecting nonlethal doses of tetanus toxin into animals causes the animals' blood to develop the ability to neutralize the toxin
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Acetylcholine a) Ach synthesis b) Ach degradation
Tau
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Alzheimer disease
lossMemory loss->Dementia
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胆碱抑制剂与AD 胆碱抑制剂与AD
胆碱抑制剂； 胆碱抑制剂； 安理申（Donapezil， 奈哌齐，商品名Aricept 安理申（Donapezil，多奈哌齐，商品名Aricept) 艾斯能(rivastigmine，利凡斯的明，商品名Exelon 艾斯能(rivastigmine，利凡斯的明，商品名Exelon) 加兰他敏（galantamine，加兰他敏，商品名Reminyl 加兰他敏（galantamine，加兰他敏，商品名Reminyl）
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Aβ Lithium blocks Aβ accumulation in cultured neurons and in Aβ the brains of mice overproducing Aβ peptides
Embryonic cortical neurons were infected with SFV containing wild-type APP (APP-WT) or APP-Swedish (KM670/671NL), then treated with LiCl for 24 h.
Tau accumulation
NFT formation
This suggests that inhibiting GSK-3β is a promising AD therapy β
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Therapeutic Approach for Alzheimer Disease
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Microglia can be neuroprotective by phagocytosing Aβ; however, this comes at the cost of activated innate immunity that causes paracrine damage to neurons. Ablation of E prostanoid receptor subtype 2 significantly increased microglial-mediated clearance of Aβ peptides from AD brain sections and suppressed Aβ-activated microglia-mediated paracrine neurotoxicity.
美金刚胺 （Memantine） Memantine）
患者的症状是可能的。 利用药物减轻早期 AD 患者的症状是可能的。到 2002 年 1 月，FDA 已批准了用于提高记忆力和减缓 AD 病情 发展的药物。 发展的药物。 乙酰胆碱酯酶的抑制剂，通过抑制中枢突触间隙的乙酰胆碱酯酶的活性，阻止乙酰胆碱（Ach）的分解，提高患 乙酰胆碱酯酶的抑制剂，通过抑制中枢突触间隙的乙酰胆碱酯酶的活性，阻止乙酰胆碱（Ach）的分解， 者脑中Ach的水平（Ach含量降低是AD主要病理变化之一），可以改善早期AD的症状 但并不是针对病因的根治。 Ach的水平 含量降低是AD主要病理变化之一），可以改善早期AD的症状， 者脑中Ach的水平（Ach含量降低是AD主要病理变化之一），可以改善早期AD的症状，但并不是针对病因的根治。 第四种美金刚胺则是NMDA受体的拮抗剂，它不仅可拮抗兴奋性氨基酸的兴奋毒性， 第四种美金刚胺则是NMDA受体的拮抗剂，它不仅可拮抗兴奋性氨基酸的兴奋毒性，还可以防止细胞内钙的聚集及 NMDA受体的拮抗剂 超载而造成神经细胞的损伤和凋亡，应用NMDA受体低亲和性非竞争拮抗剂治疗痴呆， NMDA受体低亲和性非竞争拮抗剂治疗痴呆 超载而造成神经细胞的损伤和凋亡，应用NMDA受体低亲和性非竞争拮抗剂治疗痴呆，显示了神经保护和提高胆碱 能功能的作用。 能功能的作用。 这些药物已被证实能够改善记忆效果，且副作用更少。遗憾的是，这些药物并非对每个人都有效， 这些药物已被证实能够改善记忆效果，且副作用更少。遗憾的是，这些药物并非对每个人都有效，而且其疗效仅 患者。 限于早期和中期 AD 患者。
Immunoblotting analysis, immunocytochemical staining and double immunostaining in AD brain
Oyagi, Asahara, Chui et al. FASEB J. 2005
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Summary (3)
Oyagi, Asahara, Chui et al. FASEB J. 2005
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Structure of Human GSK3
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GSK-3α is required for Aβ production α β
CHO-APP695 cells were transfected with GFP or GSK-3a, and secreted德华 DH Chui
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Aβ Improve Aβ clearance while avoiding inflammatory effect
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Microglia Lacking E Prostanoid Receptor Subtype 2 Have Enhanced Aβ Phagocytosis Yet β Lack Aβ-activated Neurotoxicity β
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乙酰胆碱与AD 乙酰胆碱与AD
AchE） 1）中枢乙酰胆碱含量下降、胆碱乙酰化酶（ChAT）、胆碱酯酶 （AchE） 中枢乙酰胆碱含量下降、胆碱乙酰化酶（ChAT）、胆碱酯酶 ）、 活性降低或乙酰胆碱受体（ AchR、 AchR） AD的主要病 活性降低或乙酰胆碱受体（M-AchR、N-AchR）敏感性降低是 AD的主要病 理改变之一。 理改变之一。 2）胆碱能神经元主要位于纹状体、伏隔核、嗅结节、海马和皮质2-4层 胆碱能神经元主要位于纹状体、伏隔核、嗅结节、海马和皮质2