甲状腺球蛋白与分化型甲状腺癌的关系【摘要】甲状腺球蛋(Tg)是分化型甲状腺癌(DTC)的肿瘤标志物，血清Tg测定对DTC复发或转移的诊断和检测治疗效果有重要意义。
本文对甲状腺球蛋白的理化特性，临床检测方法以及其与分化型甲状腺癌患者预后的相关性进行总结，为临床准确判断分化型甲状腺癌预后提供参考。
【关键词】甲状腺球蛋白; 分化型甲状腺癌随着医学研究的不断发展与进步，人们发现甲状腺球蛋白( Tg) 是分化型甲状腺癌(DTC) 的肿瘤标志物，它可作为DTC患者治疗后随访的重要参考指标。
但Tg 检测受多种因素影响，临床医师在判断其检测结果及分析其临床价值时，应全面考虑影响T g 的各种因素。
并且近年来，众多学者对Tg进行了大量研究。
1、Tg的结构及作用机制甲状腺球蛋白属糖蛋白，来源于功能性甲状腺组织，占全部甲状腺蛋白的75%，是甲状腺滤泡上皮细胞分泌的大分子糖蛋自，由两个相同的单体肽链组成，分子量为660kDa。
正常情况下其受促甲状腺激素（TSH）调节，在甲状腺细胞内循环，在蛋白水解酶的作用下，仅极少部分Tg经甲状腺淋巴管分泌入血。
它可以促进甲状腺激素的碘化合成，每个Tg 结合2.5个甲状腺素（T4）和0.7个三碘甲腺原氨酸（T3）分子，储存于滤泡腔中。
溶酶体内的酶水解Tg，使T4、T3释放入血，正常人血清均可以检测到Tg，其浓度为3~40ug/L。
生理条件下，血清Tg 含量很少。
当患者发生甲状腺良性和恶性疾病时，血清Tg 水平均会升高，因此Tg 不适合作为诊断指标[1]，但术后血清Tg 的动态检测对甲状腺癌术后随诊很重要，是患者预后检测必不可少的一个指标，现已广泛应用于临床中，有助于发现DTC 的持续存在、复发或转移[2-4]。
Tg的浓度主要由3个因素决定:甲状腺的大小、甲状腺的损伤程度（如活检、外伤、出血、放射性损伤及炎症等）、激素的影响（如促甲状腺激素（TSH）、人绒毛膜促性腺激素（hCG）及TSH受体抗体（TRAb）等）。
在稳定状态下，甲状腺大小是影响血清Tg水平的主要因素。
当甲状腺大小稳定时，血清Tg水平和TSH 的浓度呈正相关。
2 、Tg的检测方法目前检测Tg的方法主要有放射免疫分析法（RIA）免疫放射量度分析法（IRMA）两大类。
RIA的原理是标记抗原（Ag）和非标记抗原（Ag）或待测物，与特异性抗体进行竞争结合，灵敏度最高可达10-14mol/L。
IRMA是以标记过量抗体与被测抗原或被测物的非竞争结合为基础的方法，灵敏度更高（最高可达10-16mol/L）。
由于两种检测方法的原理不同，因此当血中有TgAb存在时，两种检测方法将从不同的角度影响检测结果。
TgAb阳性时，因IRMA是特异性较高的双位点夹心法，血清TgAb可与试剂中的标记抗体产生竞争性抑制，测定的Tg值容易偏低，引起假阴性，掩盖甲状腺癌复发和转移患者；将会导致治疗的延误，特别需要引起临床医生的注意。
用RIA法测定Tg时，TgAb使125I~Tg 与抗体（包括试剂抗体和TgAb）的结合量增加，而第二抗体只识别特异性的试剂抗体，与内源性的TgAb不能识别结合，导致沉淀中的放射活性计数减少，测定值偏高，引起假阳性。
目前许多研究者认为，TgAb阳性病人用RIA法测定Tg，可得出更符合临床的结论[5]。
而另一些实验室采用2种策略：TgAb阳性病人选用RIA法，TgAb阴性病人选用IMA法。
此外，近年有文献报道，TgAb阳性的患者导致其血中Tg减少的原因可能是：TgAb具有酶的活性，可以催化Tg水解，而导致其浓度下降。
不同实验室检测统一患者的血样结果相差可能高达2倍以上[6]，如要比较前后2次检测结果，最好在同一家医院用同一种方法进行血Tg的长期随访。
3 、分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)3.1 病理特征甲状腺癌是常见的内分泌系统肿瘤，约占全身恶性肿瘤的 1.3%~1.5%，发病率逐年增加[7]，其中DTC 主要包括甲状腺乳头状癌和滤泡状癌，占总体发病率的90% 以上。
DTC 术前诊断主要依靠FANC确定，同时结合颈部淋巴结B 超检测是否存在转移。
DTC的恶性程度较低，预后良好，10年生存率超过90%[8]，但部分患者存在复发转移现象，其中T分期、治疗方式以及临床病理分期为影响DTC 预后的独立因素[9]。
3.2 治疗方法DTC的治疗方法主要包括手术治疗、术后131I 治疗、甲状腺激素抑制治疗等方案[10-11]。
鉴于DTC 的持续性和复发性，长期随访对于评估治疗效果及早期发现DTC 复发转移具有重要作用，对于提高患者生存率尤为重要，同时也要重视患者的护理工作，给予患者及时和正确的健康教育和心理护理，降低并发症的发生[12]。
4 、DTC术后影响Tg的因素4.1 生物半衰期Hocevar 等[13]在DTC 和甲状腺结节行甲状腺全切术后不同时间点检测Tg 水平，发现Tg 平均半衰期为65.2 h，Tg 半衰期变化取决于患者个体分子的翻译后修饰水平，个别患者Tg 半衰期可以达到 3 个月[14]，提示早期检测Tg 水平来评估手术疗效或检测转移，可能存在假阳性结果。
Gerfo 等[15]建议血清Tg 检测应在甲状腺全切术后3 周测定。
也有报道建议术后6 周检测，并视临床情况每隔3~12 个月进行复查[16]。
手术及131I 清甲治疗使滤泡细胞破坏大量Tg 释放入血，故术后首次检测Tg 通常选择在131I 清甲时(术后3~4 周)，并在清甲后1 个月再次测血清Tg 含量以评估治疗效果。
4.2促甲状腺激素(TSH)水平细胞中活化的TSH 受体促进血清Tg 增加，残余甲状腺癌由于甲状腺激素撤退或注射重组人促甲状腺激素，使TSH 升高，进而导致测得的Tg 水平提高5~10 倍，通常认为用于评估Tg 水平的TSH 为30 mU/L。
4.3 抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb)TgAb 是临床干扰Tg 测定最常见的影响因素，属于自身分泌抗体，它是桥本氏甲状腺炎和Graves 病的标志物，但是部分DTC 患者中也存在[22]，女性DTC 患者TgAb 水平高于男性患者[23]。
当甲状腺滤泡破坏后大量Tg 入血，使机体产生TgAb，TgAb 与Tg 结合形成抗原抗体复合物，降低游离的Tg 水平，因此会造成Tg 水平较低的结果，影响检测的准确性。
检测血清Tg 需要同时检测TgAb 以排除干扰[15]。
由于存在一系列的影响因素会影响DTC 术后血清Tg 的检测。
因此，血清Tg 水平不能成为是否需行131I 治疗的依据，需联合检测TgAb 水平及颈部彩超等。
目前仍对甲状腺显像阴性而TgAb 阳性患者的治疗存在争议，核医学科医生必须全面评价Tg 测量的各个方面因素，以给予患者适当的治疗。
为了排除影响因素的干扰，则需要考虑应用多种检测方法，如TgAb、RIA/IMA 的一致性，TgAb 定量检测技术等。
虽然TgAb 的存在会影响Tg 评估患者的疾病状态的可靠性，考虑到免疫反应记忆时间，持续较高抗体滴度可预示DTC 存在。
综上所述，Tg 是核医学科医生临床工作中需要重视的一个指标，合理应用Tg，提高诊断的敏感性和特异性，对于DTC 患者术后随访和预后评估具有重要的价值，有助于更好的实现DTC 的管理。
现公认的随访为至少每6~12 个月就应检测血清Tg 含量，最好是在同一实验室、同一检测方法，同时还要考虑TgAb 水平。
如何提高Tg 检测的灵敏度和精确度，减少假阴性、假阳性的发生，选择合适的参考范围等仍需医学界的共同努力。
参考文献[1] 孙若晶. 超声对甲状腺癌和甲状腺腺瘤的诊断和鉴别诊断价值分析[J]. 中国医学创新，2014，11(10):53-55.[2] 葛新. 彩色多普勒超声在甲状腺癌诊断与鉴别诊断中的应用价值[J]. 中国医学创新，2014，11(32):59-61.[3] 袁明，徐月阳.B 超引导下活检针穿刺对可疑甲状腺癌结节的诊断意义[J]. 中国医学创新，2014，11(17):33-35.[4] 冯浩，姜萍，陈国平.CT 增强扫描对甲状腺癌的诊断价值[J]. 中国医学创新，2010，7(24):118-120.[5]Massart C, Maugendre D. Importance of the detection method for thyroglobulin antibodies for the validity of thyroglobulin measeurements in sera from patients with Graves,disease[J].Clin Chem,2002,48(1): 102-107.[6]罗全涌，朱瑞森。
分化型甲状腺癌患者血清Tg和TgAb检测与结果分析应注意的问题[J ].国外医学. 放射医学核医学分册，2004，10；197-198[7] 王新征，刘金彪，侯永强，等 . 分化型甲状腺癌组织中HSP70 与TNF-α 的表达及与临床病理的相关性[J]. 中国老年病学杂志，2015，35(1):112-113.[8] Hundahl S A，Fleming I D，Fremgen A M，et al. A national caner database report on 53856 cases of thyroid carcinoma treated in the U.S.，1985-1995[J]. Cancer，1998，83(12):2638-2648.[9] 何俭东，李东方，吴文坚，等. 甲状腺全切除术治疗分化型甲状腺癌[J]. 中外医学研究，2013，11(28):179.[10] 林俊荣，李芬兰，翁伟健，等. 不同外科手术治疗分化型甲状腺癌的疗效研究[J]. 中外医学研究，2013，12(8):147-148.[11] 陈福进，李秋梨，曾宗渊，等. 分化型甲状腺癌的多因素预后分析[J]. 中山大学学报，2006，27(1):104-108.[12] 雷艳，吴维敏.131I 治疗全反式维甲酸诱导分化型甲状腺癌的护理体会[J]. 中国医学创新，2011，8(26):82-83.[13] Giovanella I，Clark P M，Chiovato L，et al. Thyroglobulin measurement using highly sensitive assays in patients with differentiated thyroid cancer:a clinical position paper[J]. Eur JEndocrinol，2014，171:R33-R46.[14] Hocevar M，Auersperg M，Stanovnik L. The dynamics of serumthymoglobulin elimination from the body after thyroid surgery[J]. Eur JSurgOncol，1997，23(3):208-210.[15] Gerfo P L，Colacchio T，Colacchio D，et al. Thyroglobulin in benignand malignant thyroid disease[J]. JAMA，1979，241(9):923-924.。