伴侣蛋白与疾病
伴侣蛋白可以导致疾病的发生。如蛋白产物极细微的折 叠异常，虽然对活性影响不大，却可以被“质控系统”滞留 在内质网，不能实现正常的转位、转运或分泌，导致疾病发 生。
例：α-1抗胰蛋白酶缺陷病
由于ER的分子伴侣（钙联蛋白）介导了折叠异 常的突变蛋白的聚集，从而导致仅有15%的α-1抗胰 蛋白酶分泌出来，其余全部滞留在内质网（ER）。 而异常产物的聚集大大妨碍了细胞的正常活动，最 终导致肝硬化或肺气肿的发生。
伴侣蛋白与疾病
还有一些病理性折叠分子如Prion朊病毒，甚至可以介导 正常蛋白的错误折叠，成为具有感染性的蛋白质而传播疾 病。
prion蛋白粒子病中致病性蛋白（pathogenic prion protein,PrPsc）的聚集，是因为蛋白构象中的一个 或多个α螺旋变成了β片层，进入大脑后还能使 正常的PrPc蛋白变成异常的PrPsc蛋白，象介导错 误折叠的“模板”，称为“病理性伴侣蛋白” （pathological chaperones），因而具有感染能力。
➢ 肌肉蛋白和细 胞色素c中含有1， 2-二甲基赖氨酸
➢ 大多数生物的 钙调蛋白含有三 甲基赖氨酸
➢ 有些蛋白质中 的一些谷氨酸链 羧基也发生甲基 化
羧基化
一些蛋白质的谷氨酸和天冬氨酸可发生羧化作用
例如：
血液凝固蛋白酶 原的谷氨酸在翻 译后羧化成γ-羧 基谷氨酸，后者 可以与Ca2+螯合。
这依赖于羧化酶 的催化作用
• 稳定蛋白质的构象 和部分折叠或没有折叠的蛋白质分子
结合 ，使之免遭其它酶的水解或都促进蛋 白质折叠成正确的空间结构
二、翻译后加工的生物学意义
一般真核细胞中一个基因对应一个mRNA，一个 mRNA对应一条多肽链，但也有少数的情况，即翻 译后的多肽链经水解后产生几种不同的蛋白质或多 肽。
例如：哺乳动物的鸦片样促黑皮激素原(POMC)初 翻译产物为265个氨基酸。
蛋白质翻译后加工 及其生物学意义
——第三组
一、翻译后加工
地点：内质网、高尔基体
1 N端fMet或Met切除 2 二硫键形成 3 特定氨基酸化学修饰 4 新生肽链中非功能片段切除 5 亚单位的聚合
1、 N端fMet或Met切除
未加工的蛋白质的N-端 ：
N-甲酰甲硫氨酸 （原核生物）
成熟的蛋白质的N-端：
在脑下垂体前叶细胞中，POMC切割成为N-端 片段和C端片段的β-促脂解素。然后N端片段又被切 割成较小的N端片断和促肾上腺皮质激素(ACTH )。
而在脑下垂体中叶细胞中，β-促脂解素再次被 切割产生β-内啡肽；ACTH也被切割产生13肽的α促黑激素(α-melanotropin)
鸦片促黑皮质素原(POMC)的 水解修饰
糖基化
在多肽链合成过程中或在合成之后常以共价键与 单糖或寡糖侧链连接，生成糖蛋白。这些糖可连接 在天冬酰胺的酰胺上(N-连接寡糖)或连接在丝氨酸、 苏氨酸或羟赖氨酸的羟基上(O-连接寡糖)
方式：通过多萜醇作为寡聚糖供体把整个寡 聚糖转移到肽链上
4、新生肽链中非功能片段切除
不少多肽类激素和酶的前体 需要经过加工才能变为活性分 子
如：胰蛋白酶原经过加工切去 部分肽段才能成为有活性的胰 蛋白酶。
5、亚单位的聚合
有许多蛋白质是由二个以上亚基构成的， 这就需这些多肽链通过非共价键聚合成多 聚体才能表现生物活性。
例如：成人血红蛋白由两条α链，两条β链及四分子血红 素所组成。
大致过程如下：α链在多聚核糖体合成后自行释下，并与 尚未从多聚核糖体上释下的β链相连，然后一并从多聚核 糖体上脱下来，变成α、β二聚体。此二聚体再与线粒体 内生成的两个血红素结合，最后形成一个由四条肽链和 四个血红素构成的有功能的血红蛋白分子。
• 氨基酸侧链修饰作用包括： 磷酸化(如核糖体蛋白质) 糖基化(如各种糖蛋白) 甲基化(如组蛋白、肌肉蛋白质) 乙基化(如组蛋白) 羟基化(如胶原蛋白) 羧基化等
磷酸化
磷酸化发生在翻译后，由各种蛋白质激酶催化，将 磷酸基团连接于丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸的羟基上
甲基化
在一些蛋白质中赖氨酸被甲基化
如：
• 二硫键的形成：加固空间结构，进一步稳 定蛋白质的构象
对于大多数蛋白质来说多肽链翻译后还要进 行不同方式的加工修饰才具有生理功能
伴侣蛋白与疾病
ER中的伴侣蛋白，不仅介导和辅助新生 肽链的正确折叠与组装，还组建成一个蛋白 质折叠调控的“质控系统”（quality control system），结合蛋白质的折叠中间 体、未完全折叠或组装的多肽链、错误折叠 的蛋白质或蛋白质聚集体/聚合体，使之滞 留在内质网，阻碍其转运至高尔基体，从而 防止非活性产物的产生；并通过激活蛋白水 解酶来降解这些未能正确折叠的中间产物。
用蛋白磷酸化酶抑制剂防治心血管病
蛋白磷酸化酶通过对蛋白质的磷酸化，调节 蛋白质的功能，从而影响生命过程 。
研究发现: 部分蛋白激酶通过与多种血管活 性物质的相互调控 ，影响血管平滑肌细胞的功能 和结构，直接参与心血管疾病的发病。用蛋白磷 酸化酶抑制剂防治动脉 粥样硬化、高血压、冠脉 痉挛和心肌缺血等疾病的研究取得了显著的效果， 部分试验已进入临床阶段，有望成为防治心血管 病的新方法。
• “伴侣蛋白”及其作用
蛋白二硫键异构酶、结合蛋白、钙联 蛋白、钙网蛋白等，这一类蛋白质能介导 其它蛋白质正确装配成有功能活性的空间 结构，而它本身并不参与最终装配产物的 组成
伴侣蛋白功能：
•酶
蛋白质二硫键异构酶可以识别和水解 非正确配对的二硫键，使它们在正确的半 胱氨酸残基位置上重新形成二硫键
信号肽 N
脑 下 垂 体 前 叶 细 胞 中
POMC C
较长肽链
较短肽链（103肽）
ACTH
促肾上腺皮
α-促黑激素 - Endorphin -内啡肽
蛋白质修饰的意义
• 磷酸化：磷酸化(由激酶催化)和去磷酸化 (由磷酸酶催化)是控制细胞周期的关键
• 糖基化：糖基化对蛋白质的溶解度、稳定 性、半衰期、活性等具有重要的影响
甲酰基经肽甲酰基酶水 解而除去，多数情况甲 硫氨酸也被氨肽酶除去
甲硫氨酸 （真核生物）
甲硫氨酸或者氨基端的 一些氨基酸残基常由氨 肽酶催化而水解除去
2、二硫键形成
多肽链中的二硫键，是在肽链合成后， 通过二个半胱氨酸的疏基氧化而形成的
二硫键的形成对于许 多酶和蛋白质的活性 是必需的
3、特定氨基酸的化学修饰