方法学M et hod ology非随机对照试验的意义吴宏涛 周 东 何 俐*四川大学华西医院神经内科(成都610041)摘要 随机对照试验(randomized controlled trials,RCT)是临床试验的金标准,但由于在实际操作中存在许多困难,越来越多的学者认为恰当应用非随机对照试验(non RCT)可以弥补RCT的不足,达到同样的研究目的。

因此,non RCT也很重要。

本文主要以多发性硬化的研究为例,简要介绍这些非随机对照试验的意义。

关键词 非随机对照试验;多发性硬化中图分类号 R311 文献标识码 A 文章编号 16722531(2004)08057003Importance of Non Randomized Controlled Trials WU Hong tao,ZHOU Dong,H E Li*.De p ar tment of N eur ology,Wes t China H osp ital of Sichuan Univer sity,Chengdu610041,ChinaAbstract Randomized controlled tr ials(RCTs)are the gold standard f or the design of clinical trials.Because of some pr actical dif ficulties,mor e and mor e resear chers think that the appropr iate use of non r andom ized contr olled trials may make up for the weakness of RCT and will achieve the same resear ch purpose.Theref or e,non RCTs ar e also very im por tant.Taking studies on m ultiple sclerosis for example,this article brief ly introduces the significance of non random ized contolled trials.Key words Non randomized contr olled trials;Multiple sclerosis1923年出现了随机对照试验(R CT)的概念,并成为临床试验设计的金标准。

简单地说,R CT 就是随机地将病人分配到治疗组或安慰剂组,比较两组间观察指标的差别。

Byar等[1]归纳出R CT的3大优点: 消除偏倚; 平衡混杂因素; 提高统计学检验的有效性。

R CT无疑是最令人信服的试验方法,但临床试验以人为研究对象,很多时候由于客观原因及伦理道德因素,无法进行随机对照的临床试验,因而如何恰当应用非随机对照临床试验就显现出其重要的价值。

国内外许多学者也认为它必不可少[2]。

下面就以多发性硬化(MS)的治疗研究为例,对非随机对照试验的意义作简要概述。

MS是一种病因未明的中枢神经系统脱髓鞘疾病,反复发作与缓解是其临床特点。

R CT已证实4种免疫调节剂(copaxone,avonex,betaseron 和rebi f)可以减少MS的复发率,但其临床治疗仍存在许多问题,比如:免疫调节剂长期治疗的安全性和有效性如何?这些治疗能否改变疾病的自然病程等等。

解决这些问题最理想的研究设计方收稿日期:20030602 修回日期:20040723作者简介:吴宏涛,男(1975年),讲师,以神经病学为研究方向。

*通讯作者(Correspo n dence au thor)案肯定是R CT。

但是,对MS进行长期的R CT 研究存在许多伦理学和方法学上的困难,例如:对已经确诊MS的患者使用安慰剂对照可能难以实施,很多患者可能不会同意被随机地分配到治疗组或对照组;另外,R CT的费用也是非常巨大的等[3]。

这些情况使得设计长期的R CT研究并用其结果来指导MS的治疗在临床实施的可行性较差。

因此,当前的试验设计可以采用非随机对照试验,但应注意其可靠性有限。

以下分别对非随机对照试验的几种类型作回顾分析。

1 历史对照历史对照试验(historical control s,HCT)是将现时给予试验药物治疗的一组病人的临床结果和既往未给予该药治疗的另一组同种疾病患者的结果进行比较,以评价该药的疗效。

作为历史对照的患者或是没有进行治疗,或是只接受了常规治疗。

这种类型的优点是能够在两个试验组之间平衡已知影响预后因素的差异,从而有效评价治疗效果,这种平衡包括根据预后因素给患者配对。

Sacks等[4]比较了6个临床领域的R CT和HCT结果,发现HCT很少出现假阴性结果,但容570Ch inese J Evidence Based Medi cine,2004,Vo l 4(8)易出现假阳性结果,也就使得对MS的治疗更容易表现出缓解率升高,死亡率下降等。

因此与R CT比较,HCT可能会夸大治疗方法的有利之处。

MS治疗的RCT中,对照组的选择因患者所处的临床阶段不同而有显著差异,而HCT不存在这个问题。

但是正如Byar等[1]所述,HCT很难防止由于患者人口分布、诊断标准、支持治疗的情况随时间变化而产生的偏倚。

例如:MS的早期发现和早期诊断会使病情较轻以及尚处于病程早期的患者被纳入,这种患者与那些病情较重或处于病程较晚期的患者进行历史对照,容易夸大治疗使病情稳定或阻止病程发展的作用。

2 数据库对照所谓数据库对照(database comparisons)是将某一时段同种疾患病人的治疗情况组成数据库进行分析比较。

针对治疗组与对照组之间的差异进行有效的统计学平衡处理需要如下条件: 知道哪些是变量; 检测患者的这些变量; 正确使用这些检验值来平衡比较条件。

可是,影响MS进程的因素大多不清楚。

已知有些因素,如发作年龄、疾病早期复发的次数等可以预示MS的严重程度,但这些因素为什么有这种作用仍不为人所知。

我们知道未检测或未知的预后因素可能很重要。

由于治疗方案与预后密切相关,未知的预后因素可能对拟定治疗方案起决定作用。

由于这些缺点,数据库对照不适于单独应用在MS的研究中。

但是这种研究方法能够决定对照条件下的有效治疗可否转化为常规治疗,因此Pocock等[5]认为数据库对照仍然是R CT的有益补充。

3 观察性研究观察性研究是传统的医学研究的重要方法,包括病例对照研究、横断面研究以及回顾性研究。

有些学者认为某些观察性研究可以获得与R CT 相当的结果[6]。

在MS的临床研究中几乎没有将R CT和观察性研究结合起来运用的,因为如果观察性研究的结果不支持治疗有效或提示药物有害,则进一步作R CT研究会受到限制;如观察性研究发现采用的干预措施得到显著的阳性结果,再使用R CT会被认为是不道德的。

R CT的目标是评价中等的预期治疗效果,它需要较大的试验样本,难以评价小的预期治疗效果。

Concato等[7]报道,经过严格设计的队列研究,使用与R CT相同的疗效评价标准,其数据结果与来源于R CT的一致。

他们归纳出设计严格的队列研究方法学的四条标准: 定义一个 零点 用以明确患者的合适性及其基线状态; 使用与R CT同样的纳入/排除标准; 调整可能影响结果的基线差异; 使用与R CT类似的统计方法(如意向性分析)。

观察性研究的合适性是随临床情况而变化的。

对来自未纳入临床试验患者(由于纳入/排除标准、合并治疗等)的数据进行研究分析,可以更加准确地反映临床环境和所治疗患者人群的实际情况。

通常,对MS进行观察性研究,更易于探索客观终点,如死亡、EDSS评分、脑MR I改变等,而非主观终点,如患者自觉症状改变。

另外,如果后来发现R CT的数据对治疗问题回答错误,设计优秀的观察性研究可以在提出新问题、找到正确答案方面发挥作用。

观察性研究最显著的缺陷是 其设计是非试验性的 ,正如Pocock等[5]所指出,每一位患者的治疗是有意安排,而非随机进行,因此不可避免的可能出现选择偏倚以及和治疗本身无关的试验结果系统误差。

4 活性对照试验及延长研究活性对照试验及延长研究用于评价R CT已经证实确有疗效的药物的具体疗效。

其可以用于研究某种药物和其他药物的等效性。

一个等效性研究是基于单方面的假设,即待检药物在某一指标上不比对照药物差。

新药物的预期疗效往往比对照药物小,需要较大的样本量,给出足够小的可信区间,以保证新药不比对照药物差。

因此需要证实待检药物统计学上优于对照药物,为取得这种证据,需要显著增大样本量,而这一可行性较小[8]。

MS治疗研究中要延长安慰剂组的试验时间很困难。

因此,几项R CT在延长试验时将安慰剂转换为有效治疗药物,并对整组患者进行长期随访[9]。

最近的多发性硬化临床试验指南指出:延长研究在收集药物有效性和耐受性数据,帮助下一步R CT提出假设等方面有其独特的意义。

这种研究可用以预测临床相关损害和残疾水平的长期变化。

由于延长研究通常在2到3年后将安慰剂转换为有效治疗,也可通过比较换药后和初始用药疗效来571中国循证医学杂志 2004年第4卷第8期提供早期和延期治疗疗效关系的一些信息[10]。

5 讨论无可否认R CT 仍然是临床研究的金标准,是验证新的治疗方法效能的必要措施。

但是由于试验可行性和伦理学要求使得研究者难以对MS 进行长期的R CT 研究,此时严格设计的非随机对照试验就成为我们选择的对象。

进行HCT 研究,研究者必须拥有该病种既往完整的治疗资料;而数据库对照的适用范围更小,只能作为R CT 研究的补充,不推荐单独应用于MS 研究。

如果严格应用纳入/排除标准、事先建立好零起点、严格定义研究终点,数据从完全随机化患者处获得,那么这样的队例研究是有用的。

活性对照试验能提供有关药物疗效比较的数据,有助于发现非等价因素,如药物耐受性以及副作用。

延长试验可提供治疗耐受性和安全性方面的最新数据,提供药物疗效的附加证据,提出值得进一步深入研究的新问题。

尤其是当疗效结果与三期试验结果一致时,这些研究可为药物的长期疗效提供保证。

因此非随机对照试验同R CT 一样是临床医学研究必不可少的,在一些特定情况下它能够弥补R CT 的缺点。

但应注意其可靠性是有限的。

试验方案的选择很重要,应视具体情况具体分析,才能选择最佳的试验方案。

参 考 文 献[1] Byar DP,S imon R M,Friedewald WT.R and o mized cl inica ltrials:persp ectives on some recent idea s [J].N Engl J M ed ,1976;295(5):7480[2]Wan g JY.Editor in ch ief.Evidence based medi cine an d i ts clin ical pra cti ce [M].Shan gh ai:Science and Techn ology Publ ish ing House.2002.279王吉耀主编.循证医学与临床实践[M],上海:科学出版社.2002.279[3]Lubl in FD,R ei ngold SC.Pl acebo controlled clin ical tri als in mul tipl e scl erosis:eth ical considerations.Na ti o n al Multiple Sclero sis Soci ety (USA)Task Fo rce on Pl acebo Controlled Cli nica l Tria ls in MS [J].A nn Ne urol ,2001;49(5):677681[4] S acks H,Chal mers TC,Smith H Jr.Randomi zed versush istorica l controls for clini cal tri als [J].A m J M ed ,1982;72(3):233240[5]Pocock SJ,Elbourne DR.R an do mized trials or observational tribu lations [J]?N E ngl J M ed ,2000;342(25):19071909[6] Bri tton A,McKee M,Bl ack N,McPherson K,Sa nderso nC,Bain C.Ch oo sin g between ran do mized a nd n o n randomised stu dies :a systematic revi ew [J].Health Technol Assess ,1998;2(13):i i v,1124[7]Co n cato J,Sha h N,Horwi tz R I.Randomi zed,controlled trials ,observationa l stu dies,a nd the hiera rchy o f research designs[J].N Engl J M ed ,2000;342(25):18871892[8]Temple R ,El lenberg SS.Pl acebo controlled tri als an d ac tive co n trol trial s in the eval uation of new trea tment.Part 1:Ethica l an d Scientifi c Issues[J].An n Intern Med ,2000;133(9):455463[9] PR ISMS (Preven tion of R el apses an d Disabi lity by Interferon beta 1a Su bcataneously in MS )S tudy Group.PRISMS4:Lo n g term eff icacy of in terf eron beta 1a in relapsing MS [J].Neurology ,2001;56(3):1628 1636[10] Goodkin DE,R eingold S,Sibl ey W.Guidel ines f o r clin ical trial s of n ew therapeuti c agen ts in MS:reporting extended resul ts from ph ase 3cli nica l tri als [J].A nn Neu rol ,1999;46(6):132134(本文编辑:陈霖)(英文审校:孙丁)消息 NewsPhilippa Middleton 女士应邀到编辑部指导工作Ms.Philippa Middleton at the Editorial Board of the C JEBM教育部直属高校聘请外国专家重点项目 孵化SCI 收录的循证医学杂志 于2004年8月4日至8月18日邀请澳大利亚Cochr ane 中心著名循证医学专家,Cochr ane 协作网系统评价质量与监测组负责人Philippa Middleton 女士到中国循证医学杂志编辑部作工作指导,旨在提高期刊编辑质量、培养编辑队伍。