巴氯芬临床应用研究进展世?界?临?床?药?物WRLDCLINICALDRUGS巴氯芬临床应用酮究进展复旦大学附属中山医院老年科,神经内科'.__????一.谢瑞满中枢性肌松剂巴氯芬在降低肌张力的神经康复治疗和减轻疼痛的治疗方面有独特效果,特别是在脑卒中后偏瘫,脊髓损伤后截瘫和多发性硬化等疾病引起的中枢性痉挛性瘫痪等的临床治疗中取得了明显疗效,且安全可靠.巴氯芬;脑卒中;疼痛10年来,中枢性肌松剂巴氯芬的临床应用得到很大进展,特别是在降低肌张力的神经康复治疗和减轻疼痛的治疗方面获得很多经验,例如在脑卒中后偏瘫,脊髓损伤后截瘫和多发性硬化等疾病引起的中枢性痉挛性瘫痪等的临床治疗中取得了明显疗效.近来有研究还发现,巴氯芬能够明显减少胃食管反流并改善其症状,有效缓解儿童肌张力障碍的症状,治疗中枢性顽固性呃逆和脊髓损伤后的排尿功能障碍.另外,巴氯芬鞘内注射疗法的临床应用,能够进一步提高临床疗效和随时调整药物用量,稳定治疗效果.本文对中枢性肌松剂巴氯芬在临床上的各种应用研究作一回顾3_.概述巴氯芬(baclofen,氯苯氨丁酸)为解痉药,是y-氨基丁酸(GABA)的衍生物,为作用于中枢神经系统脑和脊髓的骨骼肌松弛剂,镇静剂.本品通过激动GABA~B受体而使兴奋性氨基酸如谷氨酸,门冬氨酸的释放受到抑制,从而抑制单突触和多突触反射在中枢神经系统脑和脊髓的传递,从而起作者简介谢瑞满:神经科博士,教授,1999年作为NIH课题成员在哈佛医学院神经科任客座教授,博士后导师.从事神经眼耳科,行为神经科及人脑功能损伤研究.参加国家七五一十五脑卒中防治和康复攻关等课题.2001年获上海市老年学科带头人和优秀人才基金.世?界?临-床?药?物WIRLDCLINICALDRUGS到解痉作用.巴氯芬在胃肠道中吸收迅速而完全,脑脊液中活性物质浓度约为血浆中的1/8,血浆消除半衰期(f1,)平均为3～4小时,大部分巴氯芬以原型排出,在72小时内,摄入量中约75%经肾脏排出.与三环类抗抑郁药联用.巴氯芬作用增加,有可能引起肌张力过低.巴氯芬和降压药联用,可使降压作用加强,因此降压药的剂量应根据情况适当调整.帕金森病患者,同时接受较大剂量巴氯芬和左旋多巴/卡比多巴治疗,有个别报告引起精神错乱,幻想和激动不安. 作用机制巴氯芬的作用机制目前尚不清楚,一般认为,GABA在人体中枢神经系统脑和脊髓中含量很高,比脑内单胺类如儿茶酚胺,去甲肾上腺素,多巴胺等高出1000多倍,其中以中脑黑质和苍白球中含量最高, 脑内约有20%一40%的突触以GABA 为递质.GABA是中枢神经系统脑和脊髓中主要的抑制性递质,但它不能透过血脑屏障.GABA通过B碳原子接上对位氯苯基(B-chloropheny1) 即变为巴氯芬,从亲水性物质变为亲脂性,从而能透过血脑屏障.巴氯芬的主要作用是激动GABA的B受体,通过突触抑制兴奋性氨基酸如天门冬氨酸,谷氨酸的释放,并使神经元内K,Ca离子外流,产生超极化作用,降低单突触性与多突触性反射的传递,促使中间神经元活动的正常,减少oc运动神经元的活动,从而缓解锥体束受损引起的骨骼肌痉挛状态.降低肌张力,促进运动功能恢复【".脑卒中患者早期产生的兴奋性神经递质是有害的.因此应用巴氯芬治疗不仅能够降低脑卒中后的肌张力异常增高,并且可以减少兴奋性神经递质对神经元细胞的毒性.脊髓损伤患者经巴氯芬治疗后,肌电图检查显示F波振幅,时程,F/M显着减小,提示巴氯芬治疗能够降低oc 运动神经元活性,改变中间神经元的活性,对y运动神经元,Renshaw细胞活性影响不大.临床应用巴氯芬主要用于脑卒中后偏瘫,脊髓损伤后截瘫和多发性硬化等疾病引起的中枢性痉挛性瘫痪等的临床治疗.也能明显改善胃食管反流性疾病的症状,有效缓解儿童肌张力障碍,治疗中枢性顽固性呃逆和脊髓损伤后的排尿功能障碍.>))脑卒中后偏瘫脑卒中后肌张力增高是中枢神经系统受损引起的上运动神经元损害的特征,脑卒中后一般过程是:发病初出现肌张力丧失,无随意运动,而后联合反应运动,肌张力,反射及随意共同运动出现,之后随意共同运动为主,肌张力增加并至高峰,接着是共同运动减少,随意分离运动出现,肌张力开始下降,随后随意分离运动为主,肌张力下降至正常,最后随意分离运动充分,肌张力正常.肌张力过高不能及时降低,随意分离运动不能恢复,使精细技巧运动不能完成,引起挛缩,关节脱位及畸形,脑卒中后这种现象在我国极为常见,临床上一般要等到脑卒中后肌张力很高,如达到Ashworth评价的…,lV级时才给予降低肌张力的药物,并且剂量偏大.往往使正常药物作用难以发挥且不良反应明显.因此,正确合理应用降低肌张力的药物,防止肌张力异常增高.促使肌张力由低一高一正常顺序进行恢复.是临床治疗中实用和有效的方法.作者报道的脑卒中急性期巴氯芬治疗的前瞻性随机双盲对照临床研究,选择急性单侧半球脑卒中患者160例,随机分为2组,按双盲法给药,用药前,用药2周,4周观察肌力,肌张力,运动机能障碍及日常生活能力,统计分析后揭盲.结果显示,巴氯芬治疗组在肌张力,运动机能障碍评定方面较对照组有显着差异,表明巴氯芬有利于脑卒中患者的神经康复.有助于提高临床疗效,改善预后;而肌力和日常生活能力评定结果,未见差异.可能与巴氯芬药理作用机制以及对日常生活能力的影响等因素有关.研究提示,巴氯芬治疗确能防止脑卒中患者肌张力异常增高,提高临床疗效,改善预后.揭盲后显示,巴氯芬的世?界?临?床?药?物WRLDCLINICALDRUGS2006V01.27No.3用药剂量为每次2.5mg,一日2次起始,逐步增加剂量.至每次5~10mg.一日3次较为合适[.许多文献报道和我们的临床研究还发现.有些脑卒中患者应用巴氯芬后还有助于腱反射亢进的缓解和病理征的消失.临床上3～6个月的随访研究发现,应用巴氯芬治疗有助于脑卒中患者的长期神经康复,提高治疗效果,最终改善预后,防止肌肉挛缩,关节脱位及畸形发生[2I. )))脊髓损伤,多发性硬化症后的中枢痉挛性瘫痪Hattab[】对欧洲发表的关于巴氯芬治疗脊髓损伤,多发性硬化症后肌痉挛的280篇文献作了综述,并针对其中1531例患者进行了分析,发现患者用药后显着进步的为66%,中等进步的为12%,两者合计总有效率为78%.一项针对多发性硬化症患者的前瞻性随机双盲对照临床研究[5】发现,与地西泮比较,巴氯芬疗效更好,并且镇静作用较少见.国内相关研究结果显示,巴氯芬组的有效率为77.39%,显效率为29.57%,和国外文献报道的结果基本一致[.,.)))胃食管反流性疾病研究表明,巴氯芬能够减少胃食管反流性疾病患者餐后第一个3/J\ 时内的反流发生.短期研究选择28例伴或不伴轻度内镜下食管炎的胃食管反流性疾病患者为治疗组,以15例健康志愿者为对照组,进行食管胃48小时pH值监测,期间采用双盲的方式给予巴氯芬或安慰剂1天,结果发现,短期给予巴氯芬后,胃食管反流性疾病患者(尸之O.003)反流发生次数和pH值小于4的时间明显减少,给予巴氯芬后胃食管反流性疾病患者(P<O.001)胃pH值明显升高. 长期研究选择16例胄食管反流性疾病患者给予巴氯芬每次10mg,一日4次或安慰剂共4周,在治疗前,后进行24小时食道pH值监测和反流症状积分计算.研究发现,巴氯芬给药4周,所有胃食管反流性疾病患者的反流发生次数(P<O.OO3)和pH值小于4的时问(P<O.02)明显减少.巴氯芬治疗后症状积分明显改善(P<O.0007).提示巴氯芬治疗胃食管反流性疾病可能有效[.)))中枢性顽固性呃逆和神经性疼痛由于巴氯芬为神经传导抑制性递质的相似物,能同时抑制中枢神经系统单突触和多突触反射,可能使传人端高度极化,具有中枢神经系统抑制作用,因此可用于解除上运动神经元受损所致的痉挛状态.特别是屈肌痉挛及并发的疼痛,肌阵挛和肌肉震颤.有多组报道采用巴氯芬治疗各种中枢性疾病引起的顽固性呃逆,效果显着,其可能因上述抑制机制而达到止呃逆效果,具有起效快,不易复发,不良反应少的特点[引.自1980年巴氯芬首先用于治疗三叉神经痛以来,有许多研究表明巴氯芬能够治疗各种神经性疼痛,包括偏头痛的预防和治疗,反复发作的丛集性头痛的治疗,安全且耐受性好[们.)))脊髓损伤后的排尿功能障碍临床上.发生脊髓损伤患者,其膀胱尿道功能经常受到损害,所出现的排尿功能障碍主要类型是逼尿肌反射亢进,急迫性尿失禁,或逼尿肌无反射及低顺应性,溢出性尿失禁,给患者带来极大痛苦.有研究采用巴氯芬等治疗脊髓损伤后患者排尿功能障碍,选择主诉尿失禁,排尿困难或遗尿的脊髓损伤患者,以美国Life-TechJanusV型尿动力学检查仪检查其排尿功能障碍,对尿道横纹肌括约肌功能亢进者予以巴氯芬每次1Omg,一日3 次.表现为尿道横纹肌括约肌协同失调或痉挛,伴逼尿肌反射亢进属上运动神经元病变者,辅以托特罗定;伴逼尿肌无反射属下运动神经元病变者,辅以坦洛新及吡啶斯的明.多数患者症状均有明显改善,表现为恢复排尿,尿失禁及遗尿消失,尿线增粗和排尿次数减少等.巴氯芬是GABA的B受体激动剂,该受体兴奋在骶髓水平导致阴部神经核抑制,尿道横纹肌括约肌松弛,对尿道横纹肌括约肌功能亢进者有治疗作用.在桥脑,排尿中枢和贮尿中枢是分离而无神经联系的,而逼尿肌括约肌的协调在骶髓水平,对脊髓损伤患者无论是上或下运动神经元病变,保证逼尿肌压力处于安全水2006V o1.27No.3世?界?临?床-药?物WRLDCLINICALDRUGS平如小于40cmH.O,减少剩余尿极为重要.应适当采用辅助药物,减少出口阻力.巴氯芬的适应证包括失调性排尿,逼尿肌无力,导尿管依赖状态,神经性膀胱中有神经性梗阻存在和膀胱过动症合并出口过紧者【131.)))腰椎间盘突出症急性发作期腰椎问盘突出症以男性青壮年为最多,这与劳动强度大及外伤有关.由于腰骶部活动度大,故L4/5及L5/$1椎间盘突出发病率最高,一般发病时间短,急性期时症状,体征较严重,通常有腰肌痉挛,可发生一例甚至两侧腰肌痉挛,大部分伴脊柱侧弯畸形,脊柱侧弯的方向一般取决于髓核突出位置与神经根的关系.腰肌痉挛和脊柱畸形均属继发性,适应性改变,属痛性反应.在椎问盘突出治愈后,这些畸形会随之消失.传统治疗对本病有良好的效果,但对伴随的肌张力增高未予足够的重视.腰椎的稳定性依靠脊柱本身结构和与之相关联的肌肉系统维持,如果肌肉痉挛始终存在,必然引起肌力下降,致使腰椎间盘突出症迁延难愈和反复发作.研究发现,巴氯芬对痛性痉挛有明显缓解作用,患者应用后2,4,6周肌张力分别下降57.39%,71.30%和77.39%,大部分病例经2周治疗后可取得显着效果.巴氯芬是目前国内外首选的抗肌痉挛药物, 能缓解肌肉痉挛及因痉挛引起的疼痛.本品口服吸收良好,服药1周左右疗效最佳.有研究显示,100例腰椎间盘突出症急性发作期伴明显肌肉痉挛且行动障碍的患者,在进行传统康复治疗的同时,给予巴氯芬治疗,不但改善了肌痉挛,还促进了肌力平衡的恢复,显着提高了康复疗效.有患者服用较大剂量巴氯芬后出现嗜睡不良反应.但这恰恰对因疼痛而造成的夜不能寐有帮助.至今尚无本品引起严重不良反应的报道I.>))可卡因成瘾性加州大学洛杉矶分校Shoptaw博士进行的一项纳入70例吸毒者的研究显示,巴氯芬能够降低长期,大量吸毒者的毒瘾.研究中有半数吸毒者连续使用巴氯芬16周,并接受行为咨询;其余半数则服用安慰剂,也接受行为咨询.研究结束时的尿液毒品检测结果显示.使用巴氯芬的患者,其毒品使用量比安慰剂组要低.且长期,大量吸毒者功效尤为明显【].)))酒精成瘾性酒精能够促进大脑释放GABA,引起愉悦感,但过量的GABA会损害对肌肉的控制并降低反应速度,所以大脑会释放谷氨酸盐对其进行抑制.当谷氨酸盐水平很高却没有酒精存在的时候,人会出现易怒或其他不适症状.为了减轻这些感觉,大脑就会产生饮酒的冲动.随着更多的GABA和谷氨酸盐的释放,为了与之相适应,大脑细胞就会发生结构和功能的变化.当人戒酒时就会出现心理和身体上的各种痛苦. GABA也许是人想喝酒的原因.而谷氨酸盐则是人无法戒酒的原因. 这种物质在人脑学习中心扮演着重要的角色,其过量会对饮酒过程造成深刻的记忆,使人即使戒酒多年以后也会因为遇到某人,回到某地或者闻到酒精味而再次产生饮酒的欲望.这种诱导是戒酒者复饮的主要原因.有许多报道表明,巴氯芬有助于戒酒成功.巴黎的奥利维尔?阿梅森医生也是一个酗酒者,在1997—2004 年问.阿梅森因酗酒和心脏病发作多次被送进医院抢救.巴氯芬可以通过干预大脑中的神经回路来抑制对饮酒的欲望,阿梅森接受了9个月的巴氯芬治疗后,第一次没有了对酒精的渴望,即使与朋友在餐馆里,也不受别人饮酒的影1~[16,17].鞘内注射治疗鞘内巴氯芬注射法(1TBT)的优点是可使巴氯芬在脑脊液中的浓度高于口服给药的30倍,其药效相对明显,例如能够长期减低脑卒中后的痉挛性肌张力增高,显着改善闭锁综合征患者的运动功能,对成人脑外伤性或缺氧性痉挛患者有明显疗效,也可明显缓解中枢性疼痛.ITBT可以根据患者需求,通过电脑向植入腹部皮下的泵输入信息而随时调整每日用药量,必要时还可终止用药以避免或减少药物不良反应,也可使巴氯芬随脑脊液流至脊髓和脑.因此能使全身紧张状态松弛,包括颈,上肢,躯干和腿,从而减少患者痛苦,更好地改善功能[18,伯】. ITBT的缺点是患者有嗜睡,恶心,呕吐,头痛,肌肉无力等不良反应,也可出现视物模糊,语言不清等表现,绝大多数症状是暂时的或能通过改变用药剂量而改善,但剂量过大可致昏迷甚至死亡.Penn对7年中接受ITBT的62例患者进行了回顾分析,ITBT的手术过程并不复杂,术后泵植入部位感染或泵固定不好是可能造成手术失败或不得不将泵取出的主要原因.另外泵的电池使用年限,也是造成再次手术的原因.且泵的体积偏大[2o】. 随着技术的改进,ITBT将在临床逐步推广.总之,随着中枢性肌松剂巴氧芬的临床应用越来越广泛,其在降低脑和脊髓疾病引起的肌张力增高的神经康复治疗,以及减轻各种原因尤其是神经性病变所致的疼痛治疗方面获得了很多宝贵经验.另外,巴氯芬对有些临床治疗比较困难的疾病或症状,也显示出很好的效果.随着ITBT的逐步推广应用,以及医患对其药物特性的不断认识,我们相信中枢性肌松剂巴氯芬将会使更多的患者受益.参考文献1MilanovIG.Mechanismsofbaclofenactionon spasticity.ActaNeuroScand,1992,85(5):305-3102.谢瑞满,姚景莉.方定华,等.中风急性期巴氯芬治疗的双盲随机对照研究.国际中华神经精神医学杂志,2001,2(1):9-113.MeythalerJM.Guin?RenfroeS,BrunnerRC,eta1.Intrathecalbaolofenforspastichypertonia fromstroke.Stroke,2001,32(9):2099?21094.HattabJR.ReviewofEuropeanclinicaltrials withbaclofenIn:FeldmanRG,YoungRR,Kiella WP,eds.Spasticity:DisorderedMotorContro1. Chicago:YearBookMedicalPublishers,19805.FromA,HeltbergAAdouble?blindtrialwith baclofen(Lioresa1)anddiazepaminspasticity duetomultiplesclerosisActaNeurolScand,1975,51(2):158-1666.汪宗琼,刘根林.梁蔚珉,等Baclofen治疗脊髓损伤性痉挛的初步报道中国康复杂志,1996,11(1): 287.AzouviP,ManeM,ThiebautJB,eta1.Intrathecal baclofenadministrationforcontrolofsevere spinalspasticity:functionalimprovementand long?termfollow?up.ArchPhysMedRehabil,1996, 77(11:35.398.LinWC.Potentiationbybaclofenofgastricacid secretionstimulatedbysecretagoguesinvago—tomizedratsunderanesthesia.ResCommun MolPatholPharmacol,1996,91(2):211-2249.BozC.VeliogluS,BulbulI,0fa1.Baclofenis effectiveinintractablehiccupsinducedby brainstemlesions.NeurolSci,2001,22(5):40910.TairaT,KawamuraH,TanikawaT,eta1.Anew approachtocontrolcentraldeafferentationpain: spinalintrathecalbaclofen.StereotactFunct Neurosurg,1995,65(1?4):101?10511.Hering?HanitR.GadothNTheuseofbaclofen inclusterheadache.CurrPainHeadacheRep, 2001,5(1):79?8212.FreitagFG.Preventativetreatmentformigraine andtension?typeheadaches:dodrugshaving effectsonmusclespasmandtonehavearole? CNSDrugs.2003,17(6):373?38113.BeckerR,BenesL,SureU,etaLIntrathecal baclofenalleviatesautonomicdysfunctionin severebraininjury.JClinNeurosci,2000,7(4):14.施问民.巴氯芬对腰椎问盘突出症急性发作期抗痉挛作用的临床观察.中国王见代应用药学杂志,2005, 22(7):662～66415.ShoptawS,YangX,Rotheram?FullerEJ.etaL Randomizedplacebocontrolledtrialofbaclofen forcocainedependence:preliminaryeffectsfor individualswithchronicpa~ernsofcocaineuse JClinPsychiatry,2003,64(12):1440-1448pleteandprolongedsuppres? sionofsymptomsandconsequencesofalto-hol?dependenceusinghigh-dosebaclofen:aself? casereportofaphysicianAlcoholAlcohol,2005,4O(2):147?15017.AddoloratoG,CaputoF,CapristoE,eta1. Baclofenefficacyinreducingalcoholcraving andintake:apreliminarydouble?blindrandom- izedcontrolledstudy.AlcoholAlcohol,2002,37(5):504?50818CairnsK,SteinJ.Motorfunctionimprovement followingintrathecalbaclofenpumpplacementin apatientwithlocked?insyndrome.AmJPhys MedRehabil,2002,81(4):307?30919BeckerR,AlbertiO,BauerBL.Continuous intrathecalbaclofeninfusioninseverespastic? ityaftertraumaticorhypoxicbraininjury.JNeurol,1997.244(3):16O-16620.AvellinoAM,LoeserJD.Intrathecalbaclofen forthetreatmentofintractablespasticityofspine orbrainetiology.Neuromodulation,2000,3(2):I收稿日期:2005-12-301 广告索引。