指引原则编号：Array已上市化学药物变更研究技术指引原则（一）二OO八年一月目录一、概述 (2)二、已上市化学药物变更研究工作基本原则 (3)三、变更原料药生产工艺 (7)四、变更药物制剂处方中已有药用规定辅料 (15)五、变更药物制剂生产工艺 (24)六、变更药物规格和包装规格 (31)七、变更药物注册原则 (37)八、变更药物有效期和／或贮藏条件 (41)九、变更药物包装材料和容器 (44)十、变化进口药物制剂产地 (50)十一、变更进口药物制剂所用原料药产地以及单独变化进口原料药产地 (54)十二、变更国内生产药物制剂原料药产地 (58)附录一、药物溶出/释放比较研究基本办法 (63)附录二、免除人体生物等效性研究普通考虑 (72)附录三、属于治疗窗窄某些药物目录 (75)参照文献 (77)名词解释 (80)著者 (81)一、概述本指引原则重要用于指引药物生产公司开展已上市化学药物变更研究。

变更是指对已获准上市化学药物在生产、质控、使用条件等诸多方面提出涉及来源、办法、控制条件等方面变化。

这些变化也许影响到药物安全性、有效性和质量可控性。

变更研究是针对拟进行变化所开展研究验证工作。

当前本指引原则涵盖变更及变更研究涉及如下项目：原料药生产工艺变更、药物制剂处方中已有药用规定辅料和制备工艺变更、注册原则变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药物包装材料和容器变更、进口药物产地变更、进口原料药产地和进口药物所用原料药产地变更、变更国内生产药物制剂原料药产地等研究。

本指引原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时，应进行有关研究验证工作。

药物生产公司需按照本指引原则有关技术规定，开展变更研究验证工作，在完毕有关工作后，应依照《药物注册管理办法》中关于规定，向各级食品药物监管部门提出补充申请。

为便于把握变更也许对产品安全性、有效性和质量可控性产生影响，本指引原则对所述及变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。

变更类别划分考虑了当前药物注册管理对补充申请关于规定，并参照了国外关于技术规定，目是为了协助药物生产公司有针对性地开展变更研究，并将研究成果总结成相应资料，向管理部门提出相应补充申请。

本指引原则所指变更是针对已上市化学药物提出。

因而，变更及变更研究工作应以既往药物注册阶段以及实际生产过程中研究和数据积累为基本。

注册阶段研究工作越系统、进一步，生产过程中积累数据越充分，对上市后变更研究越有协助。

本指引原则中提及各项研究工作详细规定可参见已颁布有关化学药物研究技术指引原则，或其她有关技术指引原则。

如果通过其她科学研究工作所得到结论亦能证明变更对药物安全性、有效性和质量可控性不产生负面影响，在提供充分根据基本上，可以不必完全按照本指引原则规定进行变更研究。

二、已上市化学药物变更研究工作基本原则本指引原则所指变更均为产品获准上市后，针对其产品所进行变更研究。

研究工作普通遵循如下原则：（一）药物生产公司是变更研究和研究成果自我评估主体药物生产公司基于生产等方面需要提出变更申请并开展相应研究工作。

药物生产公司应对其产品研发和生产、产品性质等有着全面和精确理解，当考虑对产品进行变更时，药物生产公司应当清晰变更因素、变更限度及对产品影响。

因而，变更研究工作主体是药物生产公司。

药物生产公司在对变更先后产品质量、稳定性、生物学等方面进行全面研究基本上，还需注意对研究成果进行全面分析，评价变更对产品品质影响，即变更先后产品质量与否等同，临床疗效与否等效。

需特别注意加强对研究成果自我评估。

（二）全面、综合评估变更对药物安全性、有效性和质量可控性影响药物研制和生产各环节是紧密关联，生产工艺、处方中已有药用规定辅料、质量原则等某一方面变更也许对药物安全性、有效性和质量可控性带来全面影响。

当体外研究成果尚无法精确鉴定变更对产品影响时，需进一步进一步研究、综合评估变更对药物安全性、有效性和质量可控性影响。

这也是变更研究工作出发点。

研究工作普通应从如下方面考虑：1、评估变更对药物影响产品发生变更后，需通过一定研究工作考察和评估变更对产品安全性、有效性和质量可控性影响，涉及对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性、或/及稳定性方面任何变化进行评估。

研究工作宜依照变更详细状况和变更类别、原料药及/或制剂性质，及变更对产品影响限度等综合考虑拟定。

例如，对于变更先后产品杂质变化考察，宜一方面选取或建立合理色谱办法，对变更先后杂质状况（杂质种类和杂质量）进行比较性分析。

如果变更后产生了新杂质，或已有杂质水平超过原有限度时则需依照已发布《化学药物杂质研究技术指引原则》附件1 或2 来判断该杂质含量与否合理，如不合理，则应参照决策树来考虑下一步研究工作，涉及需要考虑进行相应毒理学研究工作。

除本指引原则中各类变更项下建议进行研究工作外，还需结合变更特点及详细变更状况，选取其她重要项目进行研究。

如片剂某些生产工艺变更，除进行溶出/释放行为比较外，还需要考察其她重要物理参数与否发生变化。

2、评估变更先后产品等同性或等效性严格意义上讲，变更先后产品并不必要保持完全一致，但需保持等同、等效，即产品质量等同，临床等效。

在对上述产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性和/或稳定性方面进行研究验证工作基本上，应进行全面分析，评估变更对药物安全性、有效性和质量可控性影响。

普通可通过对变更先后考察成果进行比较和分析，来鉴定变更先后成果与否是等同。

这些比较研究既涉及溶出度、释放度等项目比较，也涉及对药物稳定性等某一方面性质全面比较分析。

某些状况下，产品变更先后并不能保持等同或等效，即变更对产品安全性、有效性和质量可控性产生一定影响。

如果仍但愿实行这种变更，则需要通过药学、生物学等系列研究工作，证明实行这种变更不会对产品品质产生负面影响。

例如，研究发现某生产工艺变更引起新降解产物，但进一步研究成果证明，该降解产物并不会引起安全性方面担忧，这种变更仍可以实行。

（三）关于研究用样品考虑已上市化学药物变更发生在产品获准上市后生产阶段，研究验证应采用中试以上规模样品。

变更先后产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较实验）普通采用变更前3批生产规模样品和变更后1~3批样品进行。

变更后样品稳定性实验普通采用1~3批样品进行3~6个月加速实验和长期留样考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。

稳定性实验产品详细批次和考察时间需依照变更对产品品质影响限度、产品稳定性状况等因素综合拟定，对于较大变更，或实验成果提示产品稳定性差，建议选取较多样品批次并延长考察时间。

对于注射剂变更，稳定性实验用样品批次和考察时间还需符合有关技术规定。

（四）关联变更产品某一项变更往往不是独立发生。

例如，生产地点变更也许同步随着生产设备及生产工艺变更，处方中已有药用规定辅料变更也许随着或引起药物质量原则变更，或同步随着药物包装材料变更等。

本指引原则将一项变更随着或引起其她变更称之为关联变更。

对于关联变更，研究工作可按照本指引原则中各项变更研究工作基本思路分别进行。

由于这些变更对药物安全性、有效性和质量可控性影响限度也许不同，即这些变更也许归属于本指引原则中各项变更不同类别，需注意按照不同类别变更相应技术规定分别开展研究工作，但研究工作总体上应按照技术规定较高变更类别进行。

例如某药物普通片处方中辅料变更属于本指引原则Ⅲ类变更范畴；在处方中辅料变更同步，药物质量原则中鉴别项增长HPLC检查，属于本指引原则药物注册原则I类变更范畴。

对于上述关联变更，需分别按照辅料Ⅲ类变更及注册原则I类变更规定，开展相应研究工作。

总体上，由于辅料Ⅲ类变更对药物安全性、有效性和质量可控性均也许产生较明显影响，也许需要考虑进行关于生物学研究工作。

三、变更原料药生产工艺本指引原则变更原料药生产工艺系指化学合成原料药生产工艺变更，普通涉及变更试剂、起始原料来源，变更试剂、中间体、起始原料质量原则，变更反映条件，变更合成路线（含缩短合成路线，变更试剂和起始原料）等。

生产工艺变更也许只涉及上述某一种状况变更，也也许涉及上述各种状况变更。

此种状况下，需考虑各自进行相应研究工作。

对于变更合成路线，原则上合成原料药化学反映步数至少应为一步以上（不涉及成盐或精制）。

总之，变更原料药生产工艺不应对药物安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。

（一）总体考虑原料药生产工艺发生变更后，一方面需全面分析工艺变更对药物构造、质量及稳定性等方面影响。

变更原料药生产工艺也许会引起杂质种类及含量变化，也也许引起原料药物理性质变化，进而对药物质量产生不良影响。

普通以为，越接近合成路线最后一步反映变更，越也许影响原料药质量。

由于最后一步反映前生产工艺变更普通不会影响原料药物理性质，生产工艺变更对原料药质量影响限度普通以变更与否在最后一步反映前来判断。

研究工作宜重点考察变更先后原料药质量与否一致。

变更先后质量比较研究重要考察两方面内容，一是杂质状况（杂质种类、含量），二是原料药物理性质。

但特殊状况下其她因素也比较重要，需要注意进行比较研究。

例如，当原料药为具备生物活性立体异构体或类似物混合物时，变更后需注意考察异构体或类似物比例与否仍符合质量原则规定。

如原则中无规定，应在原工艺生产多批产品测定范畴内。

某些状况下需注意考察原料药构造及稳定性有无变化。

此外，原料药生产工艺微小变更如重金属水平增长等，也许对某些制剂稳定性产生影响，研究中也许还需关注相应制剂稳定性状况。

1、杂质状况研究工作重要是评估原有杂质与否有变化，与否有新杂质产生。

同步，还需依照工艺变更详细状况对溶剂残留量及无机杂质等进行检查。

生产工艺变更后拟定从哪步反映开始考察杂质变化状况，以及建立适当杂质检测办法，对杂质状况研究非常重要。

最抱负状况是生产工艺某步反映发生变更后，分离该步反映中间体，并对杂质状况进行检查。

如成果显示杂质状况等同，则以为原料药杂质水平未受该项变更影响。

如成果显示杂质状况不一致，则需对后续各步反映中间体杂质状况进行考察。

但是，普通这种抱负状况因种种因素很难实行。

例如，没有抱负中间体杂质检测办法，没有原工艺中间体杂质数据可供比较，或很难分离出中间体进行考察等。

此时，也可采用对原料药杂质水平进行检查研究办法，证明杂质状况一致性。

因而，工艺变更先后杂质状况与否一致，可以通过对变更后某一中间体或原料药自身杂质状况比较研究两种办法中任一种来证明，但对无法分离多步反映中间体混合产物，是无法通过中间体杂质状况研究来证明工艺变更先后杂质水平一致性。